190839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2(1H)-piridinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 190 839 2 példákban részletesen ismertetjük. E példákban az összes hőmérsékletet Celsius fokokban, korrekció nélkül adjuk meg. I. példa 3-Ciano-5-(4-ciano-fenil)-6-metil)-2( lH)-piridinon előállítása 6,2 g cián-acetamidot adunk 1,14 g nátrium 200 ml vízmentes etanolla! frissen készített oldatához, majd hozzáadunk 10,6 g 3-(4-ciano-fenil)-4-(dimetil-amino)-3-buten-2-ont, és az így kapott oldatot keverés közben 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Hamarosan elkezdődik a cím szerinti vegyület nátriumsójának kiválása. A keveréket lehűtjük, a kristályos terméket kiszűrjük, és előbb etanollal, majd éterrel mossuk. A szabad bázist 88% hozammal kapjuk. Mind a nátriumsó, mind a szabad forma 300 °C fölött olvad. A kiinduló anyagként felhasznált 3-(4-cianofenil)-4-(dimetil-amino)-3-buten-2-ont úgy állítjuk elő, hogy az l-(4-ciano-fenil)-2-propanont N,N- dimetil-formamid-dimetil-acetállal 1 órán át 80 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. Forráspontja: 155-160 °C/0,6665 Pa. 2. példa 4-( 1,2-Dihidro~2-oxo-3~ciano-6-metil-5-piridil) - fenil-ecetsav előállítása 11 g 3-[4-(metoxi-karbonil)-metil-fenil]-4-dimetil-amino-3-buten-2-ont az 1. példában leírt módon cián-acetamiddal reagáltatva jutunk a cím szerinti vegyülethez, op. : 280-282 °C (dimetil-formamid és etanol elegyéből végzett átkristályosítás után). Hozam: 29%. A kiinduló anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4-(2-Oxo-propil)-benzonitrilt 5 órán át tömény, vizes sósavoldattal forralva 4-(2-oxo-propil)benzoesavat készítünk (op. : 163-165 °C), és ez utóbbit metanolos oldatban sósavgáz bevezetésével 4-(2-oxo-propil)-benzoesav metil-észterré (op. : 48-50 °C) alakítjuk. A karbonilcsoportot ketálformában védjük úgy, hogy az utóbbi észtert 4-toluolszulfonsav jelenlétében etilénglikollal reagáltatjuk. Az így kapott metil-észtert lítium-(tetrahidridoaluminát)-tal tetrahidrofuránban 2-metil-2-[4- (hidroxi-metil)-benzil]-1,3-dioxolánná redukáljuk (forráspontja 130-135 °C/9,331 Pa). Ekkor a védőcsoportot 2 n vizes sósavoldattal eltávolítjuk, és az így kapott terméket éterben foszfor-tribromiddal 1 -[4-(bróm-metil)-fenil]-2-propanonná alakítjuk, majd e brómvegyületet jellemzés nélkül, közvetlenül, feleslegben vett nátrium-cianiddal etanolos oldatban 4-(2-oxo-propil)-fenil-acetonitrillé reagáltatjuk (forráspontja 140 °C/13,33 Pa). E nitrilt tömény sósavval • 4-(2-oxo-propil)-fenil-ecetsavvá (op. : 92-94 °C) hidrolizáljuk, és a savat metanolos oldatban sósavgáz jelenlétében észterezzük. Az így kapott 4-(2-oxo-propil)-fenil-ecetsav metil-észtert (forráspontja: 120-130 °C/7,998 Pa) N,N-dimetilformamid-dimetil-acetállal 2 órán át 50 °C hőmérsékleten melegítve jutunk a 3-[4-(metoxi-karbonil)metil-fenil]-4-(dimetil-amino)-3-buten-2-onhoz, melyet közvetlenül, jellemzés nélkül dolgozunk fel. 3. példa 3-Amino~5-( 2-metoxi-4-metil-szulfinil~fenil) -6- metil-2(lH)-piridinon előállítása i5 g nátrium-hidroxid és 230 ml víz oldatához keverés közben 0 °C-on 3,7 ml brómot csepegtetünk, majd hozzáadunk 17,6 g 2-oxo-l,2-dihidro-5- (2-metoxi-4-metil-tio-feniI)-6-metil-nikotinsavamidot, és utána a keveréket 3 órán keresztül 100 °C-on melegítjük. Szobahőmérsékletre való hűtés után 6 n sósavval óvatosan megsavanyítjuk, 30 percig keverjük, és a barna csapadékot kiszűrjük. A szűrletet etil-acetáttal kirázzuk, a vizes fázist betöményítjük, és koncentrált ammónium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. A kivált csapadékot leszívatjuk. Az anyalúgot betöményítjük, s eközben kikristályosodik a cím szerinti vegyület; hozam: 15%. Hidroklorid op. : 224-226 °C (diklór-metán és metanol elegyéből való átkristályosítás után). A kiinduló anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2-Metoxi-4-metil-tio-benzaldehidet toluolos oldatban, n-butilamin jelenlétében nitro-etánnal viszszafolyató hűtő alatt forralunk. Az így kapott megfelelő nitro-vinil-származékot jellemzés nélkül vaspor és sósav segítségével közvetlenül l-(2-metoxi-4- metil-tio-fenil)-2-propanonná alakítjuk (forráspontja 140-150 °C/2,666 Pa). E vegyületet N,N-dimetil-formamid-dimetilacetállal 3 órán át 80 °C-on melegítve 3-(2-metoxi-4-metil-tio-fenil)-4-dimétilamino-3-buten-2-onhoz jutunk (éter és petroléter elegyéből való átkristályosítás után op. : 111-112 °C). Ez utóbbi termék és cián-acetamid ecetsavas oldatban 100 °C-on végzett reakciójával kapjuk a 2-oxo-l,2-dihidrö-5-(2-metoxi-4-metil-tio-fenil)-6-metil-nikotinsavamidot, op. : 278-281 °C (bomlással) (diklór-metán és metanol elegyéből való átkristályosítás után). Hasonló módon jutunk a találmány szerinti következő vegyületekhez: száma a) Az 1. és 2. példában leirt módszerhez hasonlóan : 4. amino-karbonil-4-ciano-fenilmetil- b > 300 63 5. 2-metoxi-4-metilmetil- k > 300 47 ciano-szulfinil-fenil-6. ciano-4-karboxi-fenilmetil- b > 300 80 7. ciano-4-(hidroxi-metil)fenilmetil- na > 300 29 b) A 3. példában leírt módszerhez hasonlóan: 8. amino- 4-karboxi-fenil- metil- 290^293 32 Jelölések: b = szabad forma k = káliumsó alakjában na = nátriumsó alakjában 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
