190835. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-dehidro-koleszteril-benzoát (D3-provitamin-észter) előállítására 7-bróm koleszteril-benzoátból
190 835 A találmány tárgya eljárás 7-dehidro-koleszterilbenzoát (D3-provitamin-észter) előállítására 7- bróm-koleszteril-benzoát dehidrobrominálásával. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy g az eliminálást gyenge szerves savak - célszerűen ecetsav-ammónium-, kvaterner-ammónium-, alkálifém-, vagy alkáliföldfém-sóival hajtjuk végre, fenti reagenseket molárisán a kiindulási 7-brómkoleszteril-benzoátra számolva előnyösen 5-500%os feleslegben önmagukban, illetve célszerűen 1-20 mól%-nyi pk = 7 és 8,5 közötti bázisállandójú N- tartalmú tercier szerves bázis jelenlétében alkalmazzuk. A Dj-vitamin szintézisénél rendkívül nagy jelentőséggel bír a nagytisztaságú provitamin-D3-észterek előállítása, mivel a belőlük ultraibolya fény hatására keletkező D3-vitamin-észterek termelése, tisztasága és kinyerhetősége nagymértékben függ a besugárzott anyag tisztaságától. ? A legcélszerűbb szintézismód a 7-bróm-koleszteril-benzoát 1,2-HBr-eliminációja. Az eliminációt rendkívül sokféleképpen hajtották végre eddig. Ennek ellenére a termelési eredmények jórészt 30% körüli értékeket mutatnak, és a termékek tisztaságát a szabadalmak sok esetben nem is közük. A szabadalmaztatott eljárásokban gyakran alkalmaznak szerves bázisokat (például szim-kollidin, 2 498 390 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás; 2,6-dialkil-piridinek, 63035 számú hol- 30 land szabadalmi leírás ;N,N-dimetil-anilin, 141 005 számú magyar; a-pikolin, 328 087 számú szovjet szabadalmi leírások;) a kiindulási anyagként alkalmazott 7-bróm-koleszterin-észterekre számolva általában 1-3,5 mólnyi feleslegben. Ezen megoldások 35 nagy hátránya, hogy az alkalmazott oldószerek mellől csak jelentős veszteséggel nyerhetők vissza a drága szerves bázisok. A dehidrobrómozást szervetlen bázisokkal is megkísérelték, így például NaHC03, Na2C03, Ca- 40 C03, CaO, BaO, Ca(OH)2, Ba(OH)2 (604 328 számú nagy-britanniai, 328 087 számú szovjet, 2 441 091. sz. egyesült államokbeli és 667 965 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások). A magas termeléseket ígérő eljárások azonban nem reprodu-' 45 kálhatók, vagy igen szennyezett terméket szolgáltatnak. A 604 328 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerinti eljárást például svájci kutatók nem tudták reprodukálni (Helv. Chim. Acta 34, 1111, 1951). Vagy például a 667 965 számú nagy-britan- 50 niai, a 261 972 számú és 278 937 számú svájci szabadalmi leírásokban ismertetett megoldást lengyel kutatók csak kisebb hozammal tudták reprodukálni (Jerzy Tulecki és mts. Ann. Pharm. 1969 (7), 9-12.) 55 A legmagasabb hozamot ígérő eljárás a 910 654 számú szovjet szabadalmi leírásban található, amely a HBr-eliminációhoz a szerves- és szervetlen bázison kívül 0,1-0,2 mólnyi koronaétert alkalmaz a kiindulási 7-bróm-koleszterin-észterre számolva. 60 A koronaéter ipari felhasználás szempontjából igen drága és visszanyerhetőségét, izolálhatóságát a szabadalom nem közü. Kísérleti munkánk során azt találtuk, hogy különböző gyenge szerves savak (hangyasav, ecetsav, g5 benzoesav, oxálsav stb.) ammónium-sói, kvaterner-ammónium-sói, valamint alkálifém- és alkáliföldfém-sói, célszerűen tetraetil-ammónium-acetát, tetrabutil-ammónium-acetát, benzil-trimetilammónium-acetát és kálium-acetát, nátriumacetát, kalcium-acetát, bárium-acetát, illetve ezen vegyületek oxalát-megfelelői, heterogén fázisú közegben igen előnyösen alkalmazhatók a 7-brómkoleszteril-észterek 1,2-HBr-eliminációjának kiváltására, kiváltképpen abban az esetben, ha a reakcióelegy kevés, a kiindulási 7-bróm-koleszterilbenzoátra vonatkoztatva molárisán 1-20%-nyi mennyiségű N-tartalmú szerves bázist, mint például N,N-dimetil-anilint, a-pikolint - célszerűen szim-kollidint - tartalmaz. A különösen jól használható szervetlen acetátsók jóval olcsóbb reagensek, mint az eddig alkalmazott szerves bázisok ; regenerálásuk egyszerűbb és ezért jelentős energiamegtakarítást is jelent alkalmazásuk. A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 5,7 kg száraz hűtött acetonból kristályosított és vákuumban 25 °C-on szárított 7-bróm-koleszterilbenzoátot [Op.: 143-144 °C; [a]g = -167,8° (c = 1,4 CHCI3)] bemérünk keverés közben 37 kg xilol, 0,24 kg szim-kollidin és 1,64 kg vízmentes Na-acetát elegyébe, majd a reakcióelegyet nitrogén-védőgáz-atmoszférában 130-135 °C-on 20 percen át kevertetjük, szobahőmérsékletre hűtjük és szüljük. A szűrőn maradó anyagot 2 * 2 kg xilollal mossuk. A szűrletet vákuumban oldószermentesítjük. A maradék olajat 10 kg 0 °C-ra hűtött száraz acetonnal jól elkeverjük és 3 óra hosszat 0 °C-on tároljuk. Ezután a kristályos anyagot szűrjük, szárítjuk. A kapott 7-dehidro-koleszteril-benzoát 4,23 kg (86%). Op: 123-125 °C. A nyersterméket 250 kg abszolút etilalkoholból átkristályosítjuk. 3,22 kg terméket kapunk (66%) Op.: 139-140 °C (138 °C-on éles olvadék) U.V. : 282 nm (e = 9404) Termék tisztasága: 73% Termelés (100%-os hatóanyagra számolva): 48% 2. példa 2,85 kg 7a-bróm-koleszteril-benzoátot (minőségi ismérvei az 1. példában) 18,5 kg xilol, 0,06 kg szimkollidin és 1,05 kg benzü-trimetil-aromóniumacetát elegyébe adagolunk. A reakcióelegyet keverés közben 20 percen át 130-135 °C-on forraljuk nitrogén-atmoszférában, majd ezután hűtjük, szűrjük, a csapadékot 2 x 1 kg xilollal mossuk. A szűrletet vákuumban oldószermentesítjük és a maradék olajat 0 °C-on 5 kg acetonból kristályosítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, szárítjuk. A kapott 7-dehidro-koleszteril-benzoát 1,95 kg (80%). Op.: 124-126 °C. 2
