190827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[4-/(4,4-dialkil-2,6- piperidindion-1-il)/-1-piperazinil]-piridinek előállítására
1 . 190 827 2 A találmány tárgya eljárás 4-helyzetben 2-(3-ciano)-piridil csoporttal szubsztituált új 1-[4-(4,4-dialkil-2,6-piperidindion-1 -il)-butil]-piperazinok előállítására, e vegyületek pszichotonikus hatásának felhasználása céljából. A találmány szerinti eljárással előállított vegyülethez hasonló szerkezetűek a (VI) általános képletű, ahol n jelentése 4 vagy 5, B jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-piridil vagy 2-pirimidi! egység, vegyületekhez. Ilyen és hasonló vegyületeket már korábban is előállítottak mint pszichotonikus szereket és azokat az alábbi közleményekben leírták. Wu és munkatársai, Journal of Medicinal Chemistry, 15/5, 477-479 (1972); Wu és munkatársai, 3 717 634 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (elfogadva 1973. február 20-án); Wu és munkatársai, 3 907 801 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (elfogadva 1975. szeptember 23-án); Wu és munkatársai, 3 976 776 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (elfogadva 1976. augusztus 24-én); Temple és munkatársai, 184 667 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (benyújtva 1980. szeptember 8-án). A (VI) általános képletű, ahol n jelentése 4, B jelentése 2-pirimidilcsoport, vegyület nyugtató hatását mutatták ki Casten és munkatársai és a vegyületet buspirone néven a 4 182 763 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (elfogadva 1980. február 8.) leírták. Jelenleg klinikai vizsgálatokat végeznek buspirone hatóanyaggal, hogy annak ideges neurózis kezelésére való alkalmazására az Amerikai Egyesült Államok- Élelmiszer és Gyógyszerhatóanyag Hivatala az engedélyt megadja. A hasonló szerkezetű vegyületek másik csoportját, amelyek között néhány glutárimid szerepel és amelyekben B jelentése fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, írták le Wu és munkatársai a 3 398 151 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (elfogadva 1968. augusztus 20- án); Wu és munkatársai a Journal of Medicinal Chemistry, 12/4, 876-881 (1969) közleményükben. Nagyobb mértékben eltér a szerkezete a jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületétől a (VII) képletű vegyületnek, amelyet Najer, H. és munkatársai írtak le a 7 921 307 brit szabadalmi bejelentésükben, amit 2 023 954 A (1980. január 3-án közzétett) közzétételi ügyiratban találhatunk meg. Ezek a CNS aktív anyagok mint hatásos nyugtatok és depresszió ellenes hatóanyagok ismertek. Pollard és munkatársai a Journal of Organic Chemistry, 24/6, 764-767 (l959)-ben közölt munkájukban leírták a (VIII) képletű vegyületet, de gyógyszerhatására nem közöltek adatokat. Végül a (IX) általános képletű, 3,3-dialkil-glutárimideket, ahol R1 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, Benica és munkatársai a Journal of the American Pharmaceutical Associaton 1950, 451-456-ban megjelent közleményükben írták le. Farmakológiai vizsgálatuk nem mutatott ki jelentős fiziológiai aktivitást. A találmány tárgya eljárás új központi idegrendszerre ható (I) általános képletű, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vegyületek és azok gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására. -A találmány szerinti eljárással előállított vegyülelek a buspirontól és analógjaitól elsősorban abban különböznek, hogy az azokban található spiro-alkilén gyűrű bennük geminális dialkilcsoporttal van helyettesítve. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek biológiai vizsgálata kimutatta, hogy azok pszichotonikus hatásúak, nyugtató és antipszichotikus hatást fejtenek ki. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazott eljárásokat a korábban említett 3 907 801 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 184 677 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírták. Ezek az eljárások módosítva a találmány szerinti vegyületek előállítására is alkalmasak, de nem eredeti eljárások. A találmány szerinti vegyületek előállítására, mint azt az irodalomban jártas kémikusok ismertetik, más módszerek is alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületeket a B eljárás szerjnt állítjuk elő. Ennek során egy (Ilb) általános képletű, ahol R1 és R2 jelentése a fent megadott, és X jelentése alkalmas helyettesíthető csoport, célszerűen brómatom, glutárimidet (Illb) képletű 2-(lpiperazinil)-3-piridin-karbonitrillel szerves oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében reagáltatunk és kívánt esetben az így keletkezett (I) általános képletű vegyületet nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk, vagy egy keletkezett sóból felszabadítjuk a szabad vegyületet. Az eljárást a szekunder aminok tercier aminokká történő átalakítására megfelelő reakciókörülményeknek megfelelő körülmények között kell végrehajtani. A reaktánsokat alkalmas szerves oldószerben 60-150 °C közötti hőmérsékletre melegítjük savmegkötőszer jelenlétében. Előnyösen alkalmazható szerves oldószer lehet a benzol, a dimetilformamid, az etanol, az acetonitril, a toluol, az nbutanol. Előnyösen alkalmazható savmegkötőszer például a káliumkarbonát, de más szervetlen és szerves tercier bázisok, mint alkáli- és alkáliföldfém-karbonátok, -hidrokarbonátok vagy -hidridek és tercier aminok is alkalmazhatók. Á módszer szerinti eljárást részletesen ismertetik Temple és munkatársai és Wu és munkatársai a fent idézett szabadalmi leírásokban, bejelentésekben és publikációkban. A kiindulási anyagként felhasznált (Ilb) általános képletű dialkil-glutársavimidek kereskedelemben beszerezhetők, illetve a kémiai irodalomban és az alábbiakban leírt módon előállíthatok. Előállításukat az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be. Az 1. reakcióvázlaton R\ R2 és X jelentése a fent megadott. A szintézist 1 ekvivalens (XVI) képletű keton és 2 ekvivalens (XVII) képletű ciánecetsavetilészter inert szerves oldószerben készített és oldott gázalakú ammóniát tartalmazó hűtött oldatának keverésével hajtjuk végre. A hűtött reakcióelegyet 24-48 óráig keverjük, és az így kapott (V) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
