190827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[4-/(4,4-dialkil-2,6- piperidindion-1-il)/-1-piperazinil]-piridinek előállítására

1

2

190 827

általános képletü 2,4-diciano-glutárimid terméket erős ásványi sav segítségével hidrolizáljuk, aminek során a (IV) általános képletü dikarbonsavhoz jutunk, amelynek ecetsavanhidrid segítségével történő dehidratálása dialkil-glutársavanhidridet ad ter- ! mékül. E termék (lia) képletü glutárimiddé történő átalakításával, amelyet dehidratálás körülményei között ammóniumhidroxiddal végzünk, majd ennek megfelelő 1,4-diszubsztituált-butánnal, például 1,4-dibróm-butánnal való reakciójával a (Ilb) N- 1 szubsztituált glutárimidet, állítjuk elő.

Az (I) általános képletü vegyület pszichotonikus szerként használható, amely antipszichotikus és nyugtató hatással rendelkezik.

Az alábbi tesztelési eljárásokat alkalmaztuk a 1 találmány szerinti eljárással előállított vegyületek pszichotonikus hatásának meghatározására.

1. Orálisan kezelt éheztetett patkányok feltételes elkerülési válasza (CAR). Az adatokat Wu és munkatársai fent idézett szabadalmi leírásaiban és közleményeiben leírt eljárás szerint nyertük.

2. Dopamin receptor kötési kísérlet, ami az antipszichotikus hatást jelzi [(Burt, Crease és Synder, Molecular Pharmacology, 12 : 800 (1976); Burt, Crease és Synder, Science, 196 : 326 (1977); Crease, Burt és Synder, Science, 192 : 481 (1976)].

3. Apomorfin, viselkedési teszt nem koplaltatott patkányokon, ami kimutatja, hogy a központilag hatásos vegyületek mennyiben blokkolják a szokásos apomorfin indukálta viselkedést. Ez a klinika előtti teszt a potenciális antipszichotikus hatás kimutatására [Janssen és munkatársai, Arzneimittel- Forsch., 17 : 841, (1966).]

A találmány szerinti vegyületek patkányokon a feltételes elkerülési válasz vizsgálatában ED50 100 mg/kg orális értéket mutattak.

Az IC50 < 1000 mmól érték a [3H] spiperon dopamin receptor kötési kísérletben jó antipszichotikus hatást jelent, míg az IC50 < 1000 nm anxiolitikus hatásra utal. Ezek az értékek arra utalnak, hogy a találmány szerinti vegyületek emberben is antipszichotikus hatásúak. E vegyületek szelektív pszichotróp (anxiolitikus és/vagy antipszichotikus) hatásúak, mivel jelentős feltételes elkerülési választ váltanak ki, a kataleptikusnál alacsonyabb dózisban. Mivel 200 mg/kg-nál kisebb dózisoknál kataleptikus hatás nem jelentkezett, a találmány szerinti hatóanyagok előnyösebbek, mint a klinikailag használt eddigi anyagok, kevesebb mellékhatásuk miatt. Ugyancsak előnyös az anxiolitikus és antipszechotikus hatás kombinációja bizonyos betegek esetén.

A találmány szerinti néhány vegyület hatása;

Példa

száma

CAR ED50 mg/kg

[3H] spiperon 1CS0 (nM)

Katalepszia

indukáció

EDS0

6

73

1000

> 225

5

46

1700

> 180

4

64

220

250

általános képletü vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik 0,01^10 mg/kg testsúly dózisú hatásos mennyiségét alkalmazzuk.

Az alkalmazás alatt a hatóanyag orális, végbélen keresztül vagy parenterális (azaz izomba történő, intravénás és bőr alatti) alkalmazását értjük. Általában azt találtuk, hogy amennyiben a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot orálisan, azaz a legelőnyösebb úton, alkalmazzuk, a parenterális adagoláshoz képest nagyobb dózis alkalmazása szükséges ugyanolyan hatás kiváltásához. A klinikai gyakorlatnak megfelelően a hatóanyagot előnyösen olyan koncentrációban alkalmazzuk, amely antipszichotikus/nyugtató hatású anélkül, hogy bármilyen ártalmas vagy egyéb mellékhatása lenne.

Terápiás célokra a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot, illetve ennek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját gyógyszerészeti készítmény formában alkalmazzák, amely az

(I) általános képletü hatóanyag antipszichotikusan/nyugtatóként hatásos mennyiségét és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz. Az 1-500 mg aktív hatóanyagot tartalmazó dózisú gyógyszerészeti készítmények előnyösen al- 25 kalmazhatóak és tabletta, pasztilla, kapszula, por, vizes vagy olajos szuszpenzió, szirup, elixir és vizes oldat formában használják azokat.

Előnyösen alkalmazható orális formák a tabletták vagy kapszulák, amik a szokásos anyagokat, 30 mint kötőanyagokat, (például szirup, akácia, zselatin, szorbitol, tragantgumi vagy polivinil-pirrolidon), töltőanyagokat (mint laktóz, cukor, kukoricakeményítő, kálciumfoszfát, szorbitol vagy glicin), kenőanyagokat (mint magnéziumsztearát, tal- 35 kum, polietilénglikol, vagy sziliciumdioxid), mállasztóanyag (mint keményítő) és nedvesítő anyagokat (mint nátrium-lauril-szulfát) tartalmaznak. Az

(I) általános képletü hatóanyag oldat vagy szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal készült 40 szuszpenzió formáját alkalmazzák parenterális adagolású kiszerelési formaként, vizes oldatot alkalmaznak intravénás injekció és olajos szuszpenziót intramuszkuláris injekció formájában. Ilyen kiszerelési formák, amelyek a parenterális adagolás- 45 hoz szükséges áttetszőségüek, stabilitásúak és alkalmazhatóságúak, úgy nyerhetők, hogy a hatóanyagot 0,1-10 súly % mennyiségben oldják vízben vagy más hordozóanyagban, amelyek lehetnek: polihidroxi-alifás alkoholok, mint például a glice- 50 rin, propilénglikolok és polietilénglikolok vagy ezek keveréke. A polietilénglikol nem illékony, normál körülmények között folyékony polietilénglikolok keveréke, amely vízben és szerves folyadékokban egyaránt oldható és átlagos molekulasúlya 55 200-1500 közötti.

Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti eljárást. Ahol az nincs megadva, a hőmérséklet értéke °C-ban értendők.

60

A fenti farmakológiai vizsgálatok eredményei szerint az (I) általános képletü vegyületek ígéretes antipszichotikus/nyugtató szerek. Az emlősök nyugalmi és pszichotikus állapotának javítására az (1) 65

3