190823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-bróm-prosztaglandin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 823 2 ma a természetes prosztaglandinokéhoz hasonló, de a hatás specifitása jobb, időtartama hosszabb és maga a gyógyszerhatás erősebb, mint a természetes prosztaglandinoké. A találmány új 9-bróm-prosztaglandin-származékok előállítási eljárására, valamint az új vegyületek gyógyszerként történő alkalmazására vonatkozik. A prosztaglandinok és analóg származékaik technológiájának igen terjedelmes irodalmából ismert, hogy ez az anyagcsoport biológiai és farmakológiái tulajdonságainál fogva alkalmas emlősállatok kezelésére, beleértve az embert is. Gyógyszerként való alkalmazásuk mégis gyakran nehézségekbe ütközik. A legtöbb természetes prosztaglandin hatásának időtartama gyógyászati célokra túl rövid, mivel ezek különféle enzimes folyamatok során igen gyorsan metabolitokra lebomlanak. Minden szerkezetváltozásnak az a célja, hogy a hatás időtartamát, továbbá annak szelektivitását megnövelje-A 9-dezoxi-9-klór-prosztaglandin-származékokat a 0 030 377 sz. Európai Szabadalmi bejelentés ismerteti. A 4 156 087 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a 9-dezoxi-származékok szintézisét írja le, melynek során a 9-dezoxi-9- bróm-16,16-dimetil-PGF2a-metil-észtert alkalmazzák köztitermékként; azonban ez utóbbi vegyület hatástani adatait nem ismertetik. Azt találtuk, hogy az új 9-bróm-prosztaglandinszármazékok kiváló hatásszelektivitással, jobb hatékonysággal és időben hosszabban tartó hatással rendelkeznek, mint a természetes prosztaglandinok, és különösen alkalmasak orális adagolásra. A találmány az (I) általános képletü 9-brómprosztaglandin-származékok előállítási eljárására vonatkozik, melyben a 9-brómatom a- vagy ß-helyzetben lehet, O H R,—CH2OH képletü vagy egy — C—OR2 általános képletü csoport, ahol R2 hidrogénatom, vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy pedig R, O II —C—NHR3 egy általános képletü csoport, ahol R3 jelentése egy hidrogénatom vagy egy alkánszulfonilcsoport, A jelentése —CH2—CH2— vagy cisz-CH= =CH— csoport, B transz-CH=CH— csoport, W szabad, vagy tetrahidropiranil-csoporttal éterezett hidroxi-metilén-csoport, vagy pedig egy szabad vagy tetrahidropiranil-csoporttal éterezett ch3 S —C— képletü csoport, a hidroxilcsoport a- vagy s OH ß-helyzetü lehet, D jelentése egy egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkiléncsoport, E jelentése oxigénatom, közvetlen kötés, vagy egy —CR6=CR7— általános képletü csoport, ahol R6 és R7 különböznek egymástól és jelentésük hidrogénatom, vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése szabad vagy tetrahidropiranilcsoporttal éterezett hidroxilcsoport R5 jelentése 1-4 szénatomos, elágazó vagy egyenes láncú alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy a D-E-R5- csoport nem jelent 1,1-dimetil-pentil-csoportot, ha A cisz-CH=CH —, W CHOH—, R4 hidroxil- és Rj—COOCHj csoportot képvisel és a 9-bróm helyettesítő ß-helyzetü. A találmány tárgyához tartoznak még ezen vegyületek bázisokkal képezett fiziológiailag elviselhető sói, ha R2 hidrogénatomot jelent. R2 alkilcsoport jelentése esetén egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomszámú alkilcsoportok jönnek tekintetbe, mint a metil-, propil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoport. R3 savmaradékként egy fiziológiailag elviselhető sav maradékát jelenti. Az ilyen savak az 1-4 szénatomos alkálszulfonsavak, így a metánszulfonsav, az etánszulfonsav, izopropánszulfonsav. A W és az R4 helyettesítőben lévő hidroxilcsoport és R4 is funkcionálisan módosítva lehet éterezés útján, mimellett a W helyettesítőben levő módosított hidroxilcsoport is a- vagy ß-helyzetü lehet és a szabad hidroxilcsoport előnyös. Étercsoportként a tetrahidropiranil-csoport szerepel. Rj alkilcsoportként telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alifás csoportok, így a metil-, az etil-, propil-, butil-, a butenil-, és a propenil-csoport. Ha É jelentése oxigénatom, akkor R5 jelentése fenilcsoport is lehet. D jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkiléncsoport, így metilén-, etilén-, 1,2- propilén-, etil-etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, 1- metil-trimetilén-, 1-metil-etilén-csoport. Sóképzésre mindazok a szervetlen és szerves bázisok alkalmasak, melyeket a szakemberek fiziológiai szempontból elviselhető sók képzésére megfelelő bázisként ismernek és tartanak számon. Ezek közül példának okáért az alkálifém-hidroxidokat, így a nátrium-hidroxidot vagy a kálium-hidroxidot, az alkáliföldfém-hidroxidokat, így a kalciumhidroxidot, továbbá az ammóniát és az aminokat, így az etanol-amint, a dietanol-amint, a trietanolamint, az N-metil-glükamint, a morfolint, a trisz(hidroxi-metil)-metil-amint és a felsoroltakhoz hasonlókat emlitjük meg. Az (I) általános képletü 9-bróm-prosztánszármazékot úgy állítjuk ele, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet - ebben a képletben a hidroxilcsoport a- vagy ß-helyzetü lehet, R, valamilyen O O —C—OR2 vagy —C—NHR3 általános képletü csoportot jelent, ezekben a csoportokban R2 a hidrogénatom kivételével és R3 az előbbiekben megadottjelentésű, A, B, D, E és Rj jelentése az előbbiekben már megadott és az R4, illetve a W helyettesítőben levő szabad hidroxilcsoport védett alakban van - tetrabróm-etán/trifenil-foszfin reagenssel ön5 10 15 20 25 30 35 40 45 p 55 60 2
