190823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-bróm-prosztaglandin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 823 2 magában véve ismert módon brómozunk, ezt követően adott esetben és tetszőleges sorrendben a védett hidroxilcsoportokat felszabadítjuk, egy észte-O II rezett karboxilcsoportot (R, = —C—OR2) elszappanosítunk és/vagy szabad karboxilcsoportot O II (R2 = H) amiddá (Rí = —C—NHR}) alakítunk át és/vagy egy szabad vagy észterezett karboxilcso- O II portot (R, = — C—OR2) redukálunk. Amikor a (II) általános képletű vegyületeket tetrabróm-metánnal és trifenil-foszfinnal reagáltatva (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk át, ezt a reakciót valamilyen inert oldószerben, így például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, acetonitrilben vagy metilén-dikloridban, 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten - előnyösen 20 °C és - 45 °C-on - és valamilyen bázis, mint például piridin, trietil-amin stb. jelenlétében valósítjuk meg. Amennyiben olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, melyben a 9-hidroxilcsoport ßkonfigurációban áll, úgy olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, melyekben a brómatom 9ahelyzetü lesz, míg a-helyzetű hidroxilcsoportot tartalmazó alkohol alkalmazása esetén 9ß-brömatomot tartalmazó I általános képletű vegyületekhez jutunk. Az R! helyén hidroxi-metil-csoporttal (—CH2OH) helyettesített vegyületeket eredményező redukciót az észterek vagy a karbonsavak redukálására alkalmas redukálószerrel, így például lítium-aluminium-hidriddrel, diizobutil-alumíniumhidriddel stb. valósítjuk meg. Oldószerként dietiléter, tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, toluol és hasonlók jönnek tekintetbe. Ezt a redukciót - 30 °C- tól az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklet-tartományban, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A funkcionálisan módosított hidroxilcsoportok felszabadítását ismert módon végezzük. így például a hidroxilcsoport védőcsoportjának, mint például a tetrahidropiranilcsoportnak a lehasítását vizes oldatban, valamilyen szerves savval, mint példái 1 oxálsavval, ecetsavval, propionsavval stb., vagy p<dig ugyancsak vizes oldatban egy szervetlen savval, mint például sósavval végezzük. Az oldhatóság nevelése érdekében a reakcióelegyhez célszerűen még egy vízzel elegyedő inert szerves oldószert is adunk ; az ilyen célra alkalmas szerves oldószer például egy alkohol, így metanol vagy etanol, továbbá valamilyen éter, így dimetoxi-etán, dioxán vagy tetrahidrofurán lehet. A tetrahidrofurán alkalmazása előnyös. Az éterhasítást előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. Az acilcsoportok elszappanosítását például egy alkálifém- vagy egy alkáliföldfém-karbonáttal vagy -hidroxiddal végezzük, valamilyen alkoholban vagy az alkohol vizes oldatában. Alkoholként az alifás alkoholok, így például a metanol, etanol, butanol stb. jönnek szóba, de előnyösen metanolt használunk. Az alkálifém-karbonátok és -hidroxidok közül kiemeljük a kálium- és a nátriumvegyületeket, ezek közül a káliumvegyületek alkalmazása különösen előnyös. Az alkáliföldfém-karbonátok és -hidroxidok közül példának okáért a kalcium- 5 karbonát, a kalcium-hidroxid és a bárium-karbonát használata előnyös. A reakciót - 10 °C-tól + 70 “C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 25 °C- on valósítjuk meg. 10 || Az R, helyettesítő helyére a —C — OR2 általános képletű észtercsoportot, melyben R2 valamely 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, a szakemberek számára jól ismert módszerekkel visszük be. 15 Az 1-karboxivegyületeket például ismert módon egy diazo-szénhidrogénnel reagáltatjuk. A diazoszé nhidrogénekkel történő észterezést például úgy va ósítjuk meg, hogy a diazo-szénhidrogén inert oldószerrel - előnyösen dietil-éterrel - készített ol- 20 datât az 1-karboxivegyületnek ugyanazzal az oldószerrel vagy valamilyen más inert oldószerrel, mint például metilén-dikloriddal készített oldatával elegyítjük. A reakció 1-30 perc alatt végbemegy, ezután az oldószert eltávolítjuk és az észtert a szoká- 25 sós módon tisztítjuk. A diazo-alkánok ismert vegyületek, illetve azokat ismert módszerekkel [Org. Reactions, 8. kötet, 389-394. oldal (1954)] elő lehet állítani. Azokat az (I) általános képletű prosztaglandin- 30 származékokat, melyekben R2 hidrogénatomot jelent, a szükséges mennyiségben alkalmazott megfelelő szervetlen bázisokkal semlegesíthetjük és így sókat állíthatunk elő. így például, ha a megfelelő PG-savat a sztöchiometrikus mennyiségű bázist 35 tartalmazó vízben oldjuk, majd a vizet elpárologtatjuk, vagy pedig az oldathoz valamilyen vízzel elegyedő oldószert, mint például alkoholt vagy acetont adunk, úgy a szóbanforgó prosztaglandinszármazék szilárd, szervetlen sóját kapjuk meg. 40 Az aminokkal képezett sókat a szokásos módon állítjuk elő. Például a PG-savat egy alkalmas oldószerben, így például etanolban, acetonban, dietiléterben, acetonitrilben vagy benzolban oldjuk és a szükséges amint legalább sztöchiometrikus menyig nyiségben hozzáadjuk az előbbi oldathoz. A só ilyenkor rendszerint szilárd alakban kiválik, vagy azt a szokásos módon, az oldószer elpárologtatása révén, ki lehet nyerni. O 50 11 Az Rt helyén levő — C—NHR3 általános képleté amidcsoportot a szakemberek előtt ismert módszerekkel visszük be. Az (I) általános képletű karbonsavakat (R2 = H) előbb egy tercier amin, mint például trietil-amin jelenlétében klórhangyasav- 55 izobutilészterrel vegyes anhidriddé alakítjuk át, majd ezt a vegyes anhidridet a megfelelő amid alkálifémsójával, vagy ammóniával (R3 = H), vagy a megfelelő amin sójával reagáltatjuk. Az említett reakciókat valamilyen inert oldószerben, mint pél- 60 d.tul tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, dimeti -formamídban, hexametil-foszforsav-triamidban vagy ilyen oldószerek elegyében valósítjuk meg és - 30 °C-tól + 60 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, előnyösen 0 °C-30 °C közötti hőmérsék- 65 létén dolgozunk. 3
