190817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxa-biciklo-heptán-származékok előállítására
1 190 817 2 411,6 mg frissen desztillált diizopropil-amin 80 ml vízmentes toluollal készített oldatához - 78 'C- on 2,3 ml (3,71 mmól) 1,6 mólos hexános butil-lítium oldatot adunk. Az eíegyet 5 percig keveijük, és utána - 78 'C-on hozzáadunk 952,5 mg (3,91 mmól; 1,1 ekvivalens) 3-fenil-2-oxo-propil)-foszfonsav-dimetil-észtert. Az elegyet keverés közben 25' C-ra melegítjük. A 25 °C-ra melegített reakcióelegyhez 938 mg (3,55 mmól) [lß, 2ß(5Z), 3a, 4ß]-7-(3-formil-7-oxa-biciklo[2.2.1 )hept-2-il)-5-hepténsav-metil-észtert adunk, amelyet az 1. példa A pontjában leírtak szerint állítunk elő. A reakciót 2,5 óra múlva 0,5 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet 300 ml dietil-éterrel hígítjuk. Az éteres oldatot 3 x 100 ml 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így 1,22 g nyerstermék olajat kapunk. Ezt az olajat tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk a következő reakcióhoz. B. [Iß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(4-Fenil-3-hidroxi-1 -butenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter és C. [Iß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3R*), 4ß]-7-[3-(4-Fenil-3-hidroxi-l-butenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter. 1,22 g A pontban előállított nyerstermék 30 ml vízmentes metanollal készített oldatához 25 °C-on argongázatmoszférában 1,18 g (2,64 mmól; 1 ekvivalens) 35% víztartalmú cérium-trikloridot adunk. A reakcióelegyet 25 'C-on 10 percig keverjük, lehűtjük 0 'C-ra, és lassan hozzáadunk 119 mg (2,64 mmól; 4 ekvivalens) nátrium-borohidridet. A reakcióelegyet 0 °C-on 10 percig keverjük, utána 200 ml telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük. Az elegyet 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot 3 x 100 ml vízzel és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A tisztítást és elválasztást Waters nagynyomású folyadékkromatográfon végezzük 30% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva eluálószerként. így 299mg[lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(4-fenil-3- hidroxi-1 -butenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5- hepténsav-metil-észtert (B pont szerinti vegyület) és 272 mg [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3R*), 4ß]-7-[3-(4-fenil-3-hidroxi- l-butenil)-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert (C pont szerinti vegyület) kapunk. A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; etil-acetát/hexán (1 : 1); B pont szerinti vegyület: Rf ~ 0,44; C pont szerinti vegyület: Rf ~ 0,35. D. [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(4-Fenil-3-hidroxi-l-butenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5 hepténsav. 299 mg (0,78 mmól) [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(4-fenil-3-hidroxi-l-butenil)-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert (B pont szerinti vegyület) oldunk 50 ml 80% tetrahidrofurán-20% víz elegyben, lehűtjük 0 °C-ra, és cseppenként hozzáadunk 7,8 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 0 'C-on keveijük, majd lassan 25 °C-ra melegítjük, és 15 óra hosszáig keverjük. A tetrahidrofuránt nagyvákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk, 10%os vizes oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, és 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 3 x 100 ml vízzel és 100 ml nátriumklorid oldattal mossuk. Az éteres oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A bepárlás után kapott olajat CC-7 szilikagéllel töltött oszlopon pentán/dietil-éter gradienssel eluálva és polikarbonát membránon át szűrve tisztítjuk. Az oldószereket nagyvákuumban eldesztillálva és 12 napig szívatva 131 mg [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(4-fenil-3-hidroxi-l-butenil)- 7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsavat kapunk. Rf ~ 0,43 (kovasavgélen, etilacetáttal, gyorsabban mozgó izomer). Az elemanalízis eredményei : számított: C% 74,55; H% 8,16; mért: C% 74,42; H% 8,21. 14. példa /7ß, 2ßfJZ/, 3a(lE, 3R*), 4ß ]-7-[3-(4-Fenil-3-hidroxi-l-butenil)-7-oxabiciklo[ 2.2.1 ]hept-2-ilJ -5-hepténsav. 272 mg (0,71 mmól) [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3R*), 4ß]-7-[3-(4-fenil-3-hidroxi-1 -butenil)-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert (amelyet a 13. példa C pontja szerint állítunk elő) oldunk 40 ml 80% tetrahidrofurán-20% víz elegyben, lehűtjük 0 cC-ra és cseppenként hozzáadunk 7,1 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 0 'C- on keveijük, majd lassan 25 °C-ra melegítjük, és 15 óra hosszáig keverjük. A tetrahidrofuránt nagyvákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk, 10%-os vizes oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot 3 x 100 ml vízzel és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. Az éteres oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A bepárlás után kapott olajat CC-7 szilikagéllel töltött oszlopon pentán/dietil-éter gradienssel eluálva és polikarbonát membránon át szűrve tisztítjuk. Az oldószereket nagyvákuumban eldesztilláljuk, és 12 nap szárítás után 176 mg [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3R*), 4ß]-7-[3-(4-fenil-3-hidroxi-l-butenil)- 7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsavat kapunk. Az elemanalízis eredménye (0,17 mól víz figyelembevételével): számított: C% 73,93; H% 8,19; mért: C% 73,93; H% 7,94. Rr ~ 0,38 (kövasavgélen, etilacetáttal, lassabban mozgó izomer) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
