190817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxa-biciklo-heptán-származékok előállítására
1 190 817 2 15. példa: [lß, 2ß(5Z), 3a(IE, 3S*), 4ß ]-7-[ 3- ( 3-Ciklopentil~3~hidroxi-l-propenil )-7- oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav. A. [Iß, 2ß(5Z), 3a(lE), 4ß]-7-[3-(3-Ciklopentil-3-oxo-1 -propenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav. 375, 6 mg (3,71 mmól; 1,1 ekvivalens) frissen desztillált diizopropil-amin 80 ml vízmentes toluollal készített oldatához —78 °C-on 2,3 ml (3,71 mmól; 1,1 ekvivalens) 1,6 mólos hexános butil-lítium oldatot adunk. Az eíegyet 5 percig keverjük, és utána -78 °C-on hozzáadunk 891,7 mg (4,05 mmól; 1,2 ekvivalens) (2-ciklopentil-2-oxo-etil)-foszfonsavdimetíl-észtert. Az elegyet keverés közben hagyjuk 25 °C-ra melegedni. Utána az elegyhez 25 °C-on hozzáadunk 900 mg (3,41 mmól) [lß, 2ß(5Z), 3ß, 4a]-7-(3-formil-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-5- hepténsav-metil-észtert (amelyet az 1. példában leírtak szerint állítunk elő. A reakciót 2,5 óra múlva 0,5 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet 300 ml dietil-éterrel hígítjuk. Az éteres oldatot 3 x 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, majd a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárlás után 1,26 g nyerstermék olajat kapunk. Az olajat tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakcióhoz. B. [Iß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(3-Ciklopentil-4-hidroxi-1 -propenil)-7- oxa-biciklo[2.2.1 jhept-2-il]-5-hepténsav-metilészter és C. [Iß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3R*), 4ß]-7-[3-(3-Ciklopentil-3-hidroxi-1 -propenil)-7- oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsav-metil- . észter. 1,25 g A pontban kapott nyerstermék 30 ml vízmentes metanollal készített oldatához 25 °C-on argongázatmoszférában 1,29 g (3,41 mmól; 1 ekvivalens) 35% víztartalmú cérium-trikloridot adunk. A reakcióelegyet 25 °C-on 10 percig keverjük, lehűtjük 0°C-ra, és lassan hozzáadunk 130 g (3,41 mmól: 4 ekvivalens) nátrium-borohidridet. A reakcióelegyet 10 perc 0 °C-on való keverés után 200 ml telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük. Az elegyet 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 3 * 100 ml vízzel és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az elválasztást és tisztítást Waters nagynyomású folyadékkromatográfon végezzük 30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva. így 426 mg [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(3-ciklopentil-,3- hidroxi-1 -propenil)-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert (B pont szerinti vegyület) és 297 mg [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3R*), 4ß]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]- 5-hepténsav-metil-észtert kapunk. A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; etil-acetát/hexán (1:1) elegy; B vegyület: Rf ~ 0,55; C vegyület: Rf ~ 0,42. D. [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(3-Ciklopentil-3-hidroxi-1 -propenil)-7- oxa-biciklo[2.2.ljhept-2-il]-5-hepténsav. 426 mg (1,18 mmól) [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(3-ciklopentil-3-hidroxi-l-propenil)-7- oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metilésztert (B pont szerinti észter) oldunk 50 ml 80% tetrahidrofurán-20% víz elegyben, lehűtjük 0°C- ra, és cseppenként hozzáadunk 11,8 ml 1 n lítiumhidroxid oldatot. A reakcióelegyet 0 °C-on keverjük, majd lassan 25 °C-ra melegítjük, és 15 óra hosszáig keverjük. A tetrahidrofuránt nagy vákuum ban eldesztilláljuk, és a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk, 10%-os vizes oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, és 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 3 x 100 ml vízzel és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. Az éteres oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott olajat CC-7 szilikagéllel töltött oszlopon pentán/dietil-éter gradienssel eluálva tisztítjuk, és polikarbonát membránon át szűrjük. Az oldószereket nagyvákuumban eldesztillálva és 11 napig szárítva 252 mg [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3- (3-ciklopentil-3-hidroxi-1 -propenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsavat kapunk. Rf ~ 0,51 (kovasavgélen, etilacetáttal, gyorsabban mozgó izomer). Az elemanalízis eredménye : számított: C% 72,39; H% 9,25; mért: C% 72,49; H% 9,29. 16. példa: /iß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3R*), 4ß ]-7-[.3-( 3-Ciklopentil-3-hidroxi-1 -propenil'J-7- oxa-biciklof 2.2.1 Jhept-2-ilj-5-hepténsav. 297 mg (0,82 mmól) [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3R*), 4ß]-7-[3-(3-ciklopentil-3-hidroxi-1 -propenil)-7- oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-heptánsav-metilésztert (a 15. példa C pontja szerint előállított vegyület) oldunk 40 ml 80% tetrahidrofurán-20% víz elegyben, lehűtjük 0 °C-ra, és cseppenként hozzáadunk 8,2 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 0 °C-on keverjük, majd 15 óra alatt lassan hagyjuk 25 °C-ra felmelegedni. A tetrahidrofuránt nagyvákuumban eldesztilláljuk, a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk, 10%-os vizes oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk,' és 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 3 x 100 ml vízzel és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. Az éteres oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A bepárlás után kapott olajat CC-7 szilikagéllel töltött oszlopon pentán/dietil-éter gradienssel eluálva tisztítjuk, és polikarbonát membránon szűrjük. Az oldószereket nagyvákuumban eldesztilláljuk, és 11 nap szárítás után 304 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rf ~ 0,40 (kovasavgélen, etilacetáttal, lassabban mozgó izomer.) Az elemanalizis eredményei : számított: C% 72,39; H% 9,25; mért: C% 72,31 ; H% 9,45. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 II
