190817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxa-biciklo-heptán-származékok előállítására
1 190 817 2 A maradékot LP-1 szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluáláshoz etilacetát/hexán (1 : 4) elegyet használunk. így 633 mg [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(4,4-dimetil-3-hidroxi-1 -oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-5- hepténsav-metil-észtert (B pont szerinti vegyület) és 400 mg [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3R*), 4ß]-7-[3-(4,4-dimetil-3-hidroxi-1 -oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2. ljhept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert (C pont szerinti vegyület) kapunk (8396). A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat adatai: szilikagél; hexán/etil-acetát (2 :1). B - vegyület: Rf ~ 0,51. C - vegyület : Rf ~ 0,39. D. [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(4,4-Dimetil-3-hidroxi-1 -oktenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav. 633 mg (1,61 mmól) [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(4,4-dimetil-3-hidroxi-l-oktenil)-7-oxabiciído[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert (B pont szerinti vegyület) oldunk 90 ml 80% tetrahidrofurán-20% víz elegyben, lehűtjük 0 °C-ra, és cseppenként hozzáadunk 16,1 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 0°C-on keverjük, majd lassan 25 “C-ra melegítjük, és 15 óra hosszáig keverjük. A tetrahidrofuránt nagyvákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot 30 ml vízzel hígítjuk, az elegy pH-ját 10%-os vizes oxálsavoldattal 3-ra állítjuk, és 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves réteget 3 * 100 ml vízzel és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. A terméket vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A bepárlás után kapott olajat CC-7 szilikagéllel töltött oszlopon pentán/dietil-éter gradienssel eluálva tisztítjuk, és polikarbonát membránon át szűrjük. Az oldószereket nagyvákuumban eldesztilláljuk, és 4 nap szárítás után 429 mg [lß, 2ß(5Z), 3œ(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(4,4-dimetil-l-oktenil)-7-oxabiciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsavat kapunk (70,6%). A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat adatai: szilikagél; etíl-acetát/hexán (3 : 2); Rf ~ 0,42. Az elemanalízis eredményei : számitott: C% 72,97; H% 10,12; mért: C% 73,02; H% 10,03. 4. példa [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3R*), 4ß]-7-[3-(4,4-DimetU-3-hidroxi~l-oktenil)~7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-5-hepténsav. 285 mg (0,73 mmól) [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3R*), 4ß]-7-[3-(4,4-dimetil-3-hidroxi*1 -oktenil)-7-oxabiciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter (a 3. példa C pontja szerinti vegyület) 40 ml 80% tetrahidrofurán-20% víz eleggyel készített oldatához 0 °C-on lassan hozzáadunk 7,4 ml 1 mólos lítium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 0 *C-on keverjük, majd hagyjuk 25 *C-ra felmelegedni, és 15 óra hosszáig keverjük. A tetrahidrofuránt eldesztilláljuk, és a maradékot 20 ml vízzel higitjuk, az elegyet 10%-os vizes oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, és 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített éteres extraktumot 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A bepárlással kapott olajat CC-7 szilikagéllel töltött oszlopon pentán/dietil-éter gradienssel eluálva tisztítjuk, majd polikarbonát membránon szűrjük, és az oldószereket nagyvákuumban eldesztilláljuk. így 4 nap szárítás után 248 mg (89,8%) [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3R*), 4ß]-7-[3-(4,4-dimetil-3- hidroxi- l-oktenil)-7-oxa-bicikío[2.2. l]hept-2-il]-5- hepténsavat kapunk olajként. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat adatai: szilikagél; etil-acetát/hexán (3 :2); Rf ~ 0,31. Az elemanalízis eredményei : számított: C% 72,97; H% 10,12; mért: C%. 72,96; H% 9,84. 5. példa [lß, 2ß, 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3~( 3-Hidroxi-1 -ok tend ) - 7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il]-heptánsav. A. (lß, 2ß, 3ß, 4ß)-7-[3-(Hidroxi-metil)-7-oxa-biciklo-[2.2.1]hept-2-il]-heptánsav-metil-észter. 800 mg (3,0 mmól) [lß, 2ß(5Z), 3ß, 4ß]-7-[3-(hidroxi-metil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter (amelyet a 4 143 054. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek szerint állítunk elő) 120 ml etil-acetáttal készített oldatához argongázatmoszféra alatt 400 mg 5%-os palládiumos szenet adunk. Az argongázatmoszférát enyhe túlnyomású hidrogéngázatmoszférával felcserélve a reakcióelegyet 8 óra hosszáig 25 °C-on keverjük, majd Celit pogácsán át szűrjük, és bepárolva 730 mg (90%) (lß, 2ß, 3ß, 4ß)-7-[3- (hidroxi-metil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]heptánsav-metil-észtert kapunk. B. (lß, 2ß, 3ß, 4ß)-7-(3-Formil-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il)heptánsav-metil-észter. 1,21 g (5,6 mmól; 2 ekvivalens) piridiniumkloro-kromáthoz 20 ml vízmentes diklór-metánt adunk, majd argongázatmoszféra alatt hozzáadjuk 730 mg (2, mmól) (lß, 2ß, 3ß, 4ß)-7-[3-(hidroximetil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-heptán-savmetil-észter (az A pont szerinti alkohol) 2 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig 25 °C-on keverjük, 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, Florisil-ágyon szűrjük, és bepárolva 670 mg (88%) (lß, 2ß, 3ß, 4ß)-7-(3-formil-7-oxabiciklo[2.2.l]hept-2-il)-heptánsav-metil-észtert kapunk fehér kristályos anyagként. C. (lß, 2ß, 3a, 4ß)-7-(3-Formil-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il)heptánsav-metil-észter. 800,0 mg (lß, 2ß, 3ß, 4ß)-7-(3-formil-7-oxabiciklo[2.2. l]hept-2-il)-heptánsav-metiI-észter (a B pont szerinti aldehidszármazék) 20 ml vízmentes metanollal készült oldatához argongázatmoszféra alatt 25 °C-on 100 mg nátrium-metanolátot adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig keverjük, 100 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
