190817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxa-biciklo-heptán-származékok előállítására
1 2 190 817 telített ammónium-klorid oldattal hígítjuk, és 4 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot 50 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. így 765,0 mg (98%) (Iß, 2ß, 3a, 4ß)-7- 5 (3-formil-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il)-heptánsavmetil-észterhez jutunk. D. [Iß, 2ß, 3a(lE), 4ß]-7-[3-(3-Oxo-l-oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]- 10 hept-2-il]-heptánsav-metil-észter. 149,2 g 50%-os nátrium-hidrid diszperzió (3,1 mmól; 1,1 ekvivalens) 50 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához 0 °C-on argongázatmoszférában 697 mg (3,1 mmól; 1,1 ekvi- 15 valens) (2-oxo-heptil)-foszfonsav-dimetil-észter 10 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 25 °C-on 1,5 óra hosszáig keverjük. Ehhez az oldathoz 25 °C-on 765 mg (2,8 mmól) (lß, 2ß, 3a, 4ß)-7-(3-formil-7-oxa-biciklo- 20 [2.-2.1]hept-2-il)-heptánsav-metil-észtert (a C pont szerinti vegyület) adunk 10 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldva. A reakciót 3 óra múlva 0,5 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, az elegyet bepároljuk, a maradékot 150 ml 5%-os kálium-hidrogén-karbo- 25 nát oldatban oldjuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot LP-1 szilikagélen kromatografáíva tisztítjuk, az eluálást etil-acetát/hexán (1 : 10) oldószereleggyel végezzük. így 654 mg [lß, 2ß ,3a(lE), 4ß]-7-[3-(3-oxo-l- 30 oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-heptánsavmetil-észtert kapunk. E. [lß, 2ß ,3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(3-Hidroxi-1 -oktenil)-7-oxa-biciklo- 35 [2.2.1] hept-2-il]-heptánsav-metil-észter és F. [lß, 2ß ,3a(lE, 3R*), 4ß]-7-[3-(3-Hidroxi-1 -oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-heptánsav-metil-észter. 654 mg (1,9 mmól) [lß, 2ß ,3a(lE), 4ß]-7-[3-(3- 40 oxo-l-oktenii)-7-oxa-bicikIo[2.2.1]hept-2-il]heptánsav-metil-észter (a D pont szerinti vegyület) 40 ml vízmentes metanollal készített oldatához 0°C-on 708 mg (1,9 mmól; 1 ekvivalens) cériumtriklorid-heptahidrátot adunk. A reakcióelegyet 10 45 percig keverjük, és utána 72 mg (1,9 mmól) nátrium-borohidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-on 20 percig keverjük, majd utána 50 ml telített ammónium-klorid oldatba öntjük, és 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil- 50 acetátos extraktumot 50 ml vízzel és 50 ml nátriumklorid oldattal alaposan mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után LP-1 szilikagélen kromatografáíva tisztítjuk eluálószerként etil-acetát/hexán (1 : 10) elegyet használva, 55 így 292 mg [1 ß, 2ß ,3a(l E, 3S*), 4ß]-7-[3-(3-hidr<xxil-oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-heptánsavmetil-észtert (E pont szerinti vegyület) és 300 mg [lß, 2ß ,3a(lE, 3R*), 4ß]-7-[3-(3-hidroxi-1 -oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il]-heptánsav-metil- 60 észtert (F pont szerinti vegyület) kapunk. G. [lß, 2ß, 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(3-Hidroxi-1 -oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1] hept-2-il]-heptánsav. 65 292mg(1,1 mmól)[Iß, 2ß, 3a(lE, 3R*), 4ß]-7-[3- (3-hidroxi-l-oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]heptánsav-metil-észter (E pont szerinti észter) 30 m.l 80% tetrahidrofurán-20% víz eleggyel készített oldatához 0 °C-on argongázatmoszférában lassan hozzáadunk 8,5 ml 1 mólos lítium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 4 óra hosszáig keverjük 25 °C- on, majd telített vizes oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, és 70 ml vízzel hígítjuk. A vizes oldatot 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 50 ml vízzel és 50 ml nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztillálva halványsárga olajhoz jutunk. Ezt az olajat frissen desztillált dietil-éterrel hígítjuk, és Silicar CC-7 ágyon és polikarbonát membránon át szűrjük. Bepárolva 288 mg (99%) [lß, 2ß, 3a(lE, 3S*), 4ß]-7- [3-(3-hidroxi-l-oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-heptánsavat kapunk piszkosfehér kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 64,0-64,5 °C. Az elemanalízis eredménye a C21H3604 összegképletre : számított: C% 71,55; H% 10,29; mért: C% 70,70; H% 9,98. A mólonként 0,23 mól vizet tartalmazó formára helyesbített számított értékek : C% 70,70; H% 10,30. 6. példa [lß. 2ß, 3a(lE, 3R*), 4ß ]-7-[3-(3-Hidroxi-l -oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1 Jhept-2-ilJ-heptánsav. 192 mg (0,72 mmól) [lß, 2ß, 3a(lE, 3S*), 4ß]-7- [3-(3-hidroxi-1 -oktenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2- il]-heptánsav-metil-észter (amelyet az 5. példa F pont szerint állítunk elő) 20 ml 80% tetrahidrofurán-20% víz eleggyel készített oldatához 0 °C-on argongázatmoszférában lassan hozzáadunk 5,5 ml 1 mólos lítium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 4 óra hosszáig 25 'C-on keverjük, telített vizes oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, és 70 ml vízzel hígítjuk. A vizes oldatot 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot 50 ml vízzel és 50 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztillálva halványsárga olajhoz jutunk. Az olajat frissen desztillált dietil-éterrel hígítjuk, és Silicar CC-7 ágyon és polikarbonát membránon át szűrjük. Bepárlás után 190 mg [lß, 2ß, 3a(lE, 3R*), 4ß]-7-[3-(3-hidroxi-l-oktenil)-7-oxa biciklo[2.2.1]hept-2-il]-heptánsavat kapunk halványsárga olajként. 7. példa [1ß, 2ß, 3a(3SV, 4ß ]-7-[ 3- ( 3-Hidroxi-oktil) - 7-oxa-biciklo[ 2.2.1 ]hept~2-il]-heptánsav. A. [lß, 2ß, 3a(3S*), 4ß]-7-[3-(3-hidroxi-oktil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-heptánsav-metil-észter. 98,0 mg (0,28 mmól) [lß, 2ß, 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-7
