190817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxa-biciklo-heptán-származékok előállítására
1 190 817 2 oszlopon 1 liter petroléter/etil-acetát (9 : 1) eleggyel és diklór-metán/metanol (93 :7) eleggyel eluálva tisztítunk. így 4,96 g (17 mmól; 85%) enyhén barna olajat kapunk. C. [2-(Dietil-amino)-2-( 1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftil)vinilj-foszfonsav-dietil-észter. 3,76 g (12,8 mmól) [2-(l,2,3,4-tetrahidro-lnaftildiil)-vinil]-foszfonsav-dietil-észter 12 ml metanollal készített oldatához szobahőmérsékleten 24 g (328 mmól) dietil-amint adunk. A reakcióelegyet . szobahőmérsékleten 96 óra hosszáig keverjük. Utána a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. így barna olajat kapunk, amelyet 120 g SilicAR CC-7- tel töltött oszlopon 1-2% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva tisztítunk. így 3,89 g (10,68 mmól; 83%) halványbarna olajat kapunk. D. [2-Oxo-2-( 1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-etil]foszfonsav-dietil-észter. 2,9 g (7,9 mmól) C. pont szerint előállított enamint, azaz[2-(dietií-amino)-2-(l,2,3,4-tetrahidro-lnaftil)-vinil]-foszfonsav-dietil-észtert oldunk 120 ml tetrahidrofurán, 25 ml víz és 25 ml trifluor-ecetsav elegyében. A reakcióelegyet 24 órán át visszafolyó hűtő alatt enyhe forrásban tartjuk. Utána az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 80 ml etil-acetátban oldjuk, és ezt 40 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A vizes réteget 80 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített etil-acetátos rétegeket vizes nátriumklorid oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószer eldesztillálása után 2,4 g sárgásbarna olajat kapunk, amelyet körülbelül 80 g SilicAR CC-7-tel töltött oszlopon 1 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva tisztítunk. A fő frakciókat rövidutas desztillálón (Kugelrohr) tisztítva körülbelül 1,96 g (6,32 mmól; 80%) sárga olajhoz jutunk. A kívánt termék 225 °C fürdőhőmérsékleten desztillált át 0,03 mmHg nyomáson. E. [Iß, 2a(5Z), 3a(lE), 4ß]-7-{3-[3-Oxo-3-(l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-lpropenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-5-hepténsav-metil-észter. 201 mg (4,18 mmól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót szuszpendálunk 70 ml vízmentes desztillált 1,2-dimetoxi-etánban argongázatmoszférában, és keverés közben hozzáadjuk 1,77 g (5,7 mmól) D. pont szerint előállított foszfonát, azaz [2-oxo-2-(l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-etil]foszfonsav-dietil-észter 7 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 100 percig keverjük. Utána hozzáadjuk 1,03 g (3,8 mmól) [lß, 2a(5Z), 3a, 4ß]-7-(3-formil-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-5-hepténsav-metil-észter 5 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakciót 0,5 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, és az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel oldjuk, és kétszer mossuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. A sárga olajat 140 g szilikagél 60-on kromatografálva 1,33 g (83%) [lß, 2a(5Z), 3a, 4ß]-7-{3-[3-oxo-3-( 1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftil)-1 -propenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-5-hepténsav-metilésztert kapunk színtelen olajként. A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; díetil-éter/petroléter (1 : 1); ultraibolya fény + jód; Rf = 0,35. 99 mg (6%) cisz kettőskötésű izomert is kaptunk. (Rf = 0,46). F. [lß, 2a(5Z), 3a(lE), 4ß]-7-{3-[3-Hidroxi-3-(l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)- 1 -propenil]-7-oxa-bicik|o[2.2. l]hept-2-il}-5-hepténsav-metil-észter.. 1,33 g (3,15 mmól) E. pont címe szerinti vegyületet, azaz [lß, 2a(5Z), 3a(lE), 4ß]-7-{3-[3-oxo-3-( 1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftil)-1 -propenil]-7-oxabiciklo[2.2. l]hept-2-il}-5-hepténsav-metil-észtert és 1,21 g (3,15 mmól) cérium-triklorid-7,6 H20-ot oldunk 25 ml metanolban argongázatmoszférában. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük, és keverés közben 30 másodperc alatt apránként hozzáadunk 119 mg (3,15 mmól) nátrium-borohidridet. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, az elegyet 8 percig keverjük, majd 200 ml telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük. A terméket 5 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. A kapott 1,33 g olajat 100 g szilikagél 60-on dietil-éter/petroléter (1:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; dietil-éter/petroléter (3 : 2); vanillin. Három izomert kapunk: 479 mg (36%) [lß, 2a(5Z), 3a(lE), 4ß]-7-{3-[3-hidroxi-3-(l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-l-propenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-5-hepténsav-metil-észter A izomert (Rf = 0,40); 620 mg (47%) B izomert (Rf = 0,29) (lásd 54. példa) és 154 mg (11,5%) C izomert (Rf = 0,20). Mindegyik izomert újra kromatografáltuk a kismennyiségű szennyezés eltávolítása céljából. G. [lß, 2a(5Z), 3a(lE), 4ß]-7-{3-[3-Hidroxi-3-(l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-l-propenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-5-hepténsav (A izomer). 381 mg (0,9 mmól) F. pont címe szerinti A izomer metil-észtert oldunk 40 ml tetrahidrofurán és 8 ml víz elegyében argonatmoszférában, és 9,0 ml 1 n lítium-hidroxid oldattal elegyítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 7 óra hosszáig keverjük, majd telített vizes oxálsavoldattal pH 3-4-re savanyítjuk. Az oldatot 250 ml vízbe öntjük, és 3 x 100 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 3 x 100 ml vízzel és 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. A visszamaradó olajat 50 g szilikagél 60-on 3% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva kromatografáljuk, így a cím szerinti vegyülethez jutunk. A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; 5% metanolt tartalmazó diklór-metán; vanillin; Rf = 0,35. Az elemanalízis eredményei a C^H^O,* ■ 0,4 H20 összegképletre: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 33
