190817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxa-biciklo-heptán-származékok előállítására
1 190 817 2 39. példa f1ß, 2a(5Z), 3a(lE. 3a). 4ß ]-7-{3-[ 3-Hidroxi-4~( 2-metil-fenil)-I-butenil]- 7-oxa-biciklo[ 2.2.1 ]hept-2-il}~5-hepténsav (gyorsan mozgó izomer). A. [3-(2-Metil-fenil)-2-oxo-propil]-foszfonsav-dimetil-észter. 9,1 ml (10,5 g; 77 mmól) desztillált metil-foszfonsav-dimetil-észter 130 ml desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatát argonatmoszférában- 78 °C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadunk 30 perc alatt 70 ml (80 mmól) 1,15 n hexános butil-lítium-oldatot. Az adagolás befejezése után az elegyet- 78 °C-on 30 percig keverjük. Utána 15 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 6,56 g (40 mmól) o-tolilecetsav-metil-észter 7 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet - 78 °C-on 3,5 óra hosszáig keverjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a keverést még 1 óra hosszáig folytatjuk. A reakciót az elegy pH-jának ecetsawal 6-ra állításával leállítjuk. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk, és a terméket 3 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat egyszer mossuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és egyszer vízzel, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. A maradékot vákuumban desztilláljuk, így 3,8 g (37%) cím szerinti vegyületet kapunk. Forráspont: 133-135 °C/0,1 mmHg. B. [Iß, 2a(5Z), 3a(lE, 3a), 4ß]-7-{3-[4-(2-Metil-fenil)-3-oxo-l-butenil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il}-5-hepténsav-metil-észter. 201 mg (4,18 mmól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót szuszpendálunk argongázatmoszférában 70 ml desztillált 1,2-dimetoxi-etánban. Hozzáadjuk 1,46 g (5,7 mmól) A. pont szerint előállított foszfonát 7 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 90 percig keverjük. Utána hozzáadjuk 1,031 g (3,8 mmól) [lß, 2a(5Z), 3a, 4ß]-7-(3-formil-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il)-5-hepténsav-metil-észter (amelyet az 5. példában leírtak szerint állítunk elő) 5 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót 0,5 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékhoz dietil-étert és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk. A rétegeket elválasztjuk, és az éteres fázist nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük, így sárga olajat kapunk. Ezt 110 g szilikagél-60-on dietil-éter/petroléter (1 : 2) eleggyel éluálva krorqatografáljuk, így 930 mg (61%) [lß, 2a(5Z), 3a(lE, 3a), 4ß]-7-{3-[4-(2-metil-fenil)-3-oxo-1 -butenil]-7- oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il}-5-hepténsav-metilésztert (B pont szerinti vegyület) kapunk, amely állás közben megkristályosodik. A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; dietil-éter/petroléter (1 : 1); ultraibolya fény + vanillin; Rf = 0,33. 410 mg (27%) gyorsabban mozgó (Rf = 0,45) anyagot is elkülönítettünk, amelyet cisz kettős kötésű izomerként jellemeztünk. C. [lß, 2a(5Z), 3a(lE, 3a), 4ß]-7-{3-[3-Hidroxi-4-(2-metil-fenil)-l-butenil]-7- oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il}-5-hepténsav-metilészter (gyorsan mozgó izomer). 930 mg (2,33 mmól) B pont szerint előállított vegyületet és 896 ml (2,33 mmól) cérium-triklorid-7,6 HjO-t oldunk 25 ml metanol és 4 ml tetrahidrofurán elegyében. Az elegyet 0-5 °C-ra hűtjük, utána 88 mg (2,33 mmól) nátrium-borohidridet adunk hozzá apránként 30 másodperc alatt. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 10 percig keverjük, majd 175 ml telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük. A terméket 5 x 50 ml etilracetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. Az így kapott olajat 110 g szilikagél- 60-on dietil-éter/petroléter (3:2) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 479 mg (51%) [lß, 2a(5Z), 3a(lE, 3a), 4ß]-7-{3-[3-hidroxi-4-(2-metil-fenil)-lbutenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il}-5-hepténsavmetil-észter gyorsan mozgó izomerhez (C pont szerinti vegyület) és 184 mg (20%) lassan mozgó izomerhez jutunk. A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; dietil-éter/petroléter (3 : 2); vanillin; Rf = 0,39 (gyorsan mozgó izomer) és 0,21 (lassan mozgó izomer). D. [lß, 2a(5Z), 3a(lE, 3a), 4ß]-7-{3-[3-Hidroxi-4-(2-metil-fenil)-1 -butenil]-7- oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il}-5-hepténsav (gyorsan mozgó izomer). 479 mg (1,2 mmól) C. pont szerinti metil-észtert (gyorsan mozgó izomer) oldunk 60 ml tetrahidrofurán és 11 ml víz elegyében argongázatmoszférában Az oldathoz 12,0 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 6 óra hosszáig keverjük. Az elegy pH-ját telített vizes oxálsavoldattal 3-ra állítjuk, és utána 450 ml vízbe öntjük. A terméket 3 x 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 3 x 200 ml vízzel és 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük. Az így kapott olajat 50 g szilikagél-60-on 3 % metanolt tartalmazó diklór-metán eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 296,5 mg (64%) cím szerinti vegyületet kapunk. A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; 5% metanolt tartalmazó diklór-metán; vanillin; Rf = 0,24. Az elemanalízis eredményei a C24H3204 összegképletre : számított: C% 74,97; H% 8,39; mért: C% 74,91 ; H% 8,63. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 23
