190817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxa-biciklo-heptán-származékok előállítására
1 190 817 2 képletben A, B, m és Y jelentése az I általános képletnél megadottakkal azonos - a IXA, IXB, IXC általános képletű vegyületekből az előbb megadott módon előállított la, 1b, Ic általános képletű vegyületek valamelyikének p-nitro-fenollal valamilyen kapcsolószer, például N,N'-diciklohexilkarbodiimid jelenlétében aktivált p-nitro-fenilészter-származékká való átalakításával, és azután ennek egy X általános képletű alkálifem-amiddal - amely képletben Q' jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport; és M jelentése valamilyen alkálifématom - például nátrium-acetamiddal (amelyet nátriumhidrid és acetamid reakciójával készítünk) való reagáltatásával állíthatók elő úgy, hogy a reakció során a megfelelő I és X általános képletű vegyületeket körülbelül 1 : 1-től körülbelül 1 : 5-ig terjedő mólarányban reagáltatjuk. Az olyan I általános képletű vegyületek - amelyek képletében X jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben Z jelentése benzol- vagy metánszulfonilcsoport, úgy állíthatók elő, hogy egy IX általános képletű észtert reagáltatunk valamilyen szilil-védőcsoport bevitelére alkalmas vegyülettel, előnyösen egy V általános képletű vegyülettel - amely képletben R3 jelentése rövidszénláncú alkil- vagy arilcsoport; Y' jelentése rövidszénláncú alkil- vagy aril-csoport, előnyösen terc-butilcsoport; és Hal jelentése klóratom vagy brómatom - például (tercbutil-dimetil-szilil)-kloriddal, a IX és V általános képletű vegyületeícet körülbelül 0,9 : 1-től körülbelül 0,3 : 1-ig terjedő mólarányban alkalmazva, valamilyen inert oldószer, például dimetil-formamid, acetonitril vagy dimetil-acetamid és valamilyen gyenge szerves bázis, például imidazol, trietil-amin vagy 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin jelenlétében egy XII általános képletű - amely képletben A, B, m, Y, Y' és R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos - védett szilil-észter származékká. A megfelelő fenti XII általános képletű észtert valamilyen bázissal, például lítium-hidroxiddal reagáltatva, majd ezt követően valamilyen savval, például oxálsavval vagy híg sósavoldattal semlegesítve átalakítjuk a megfelelő XIII általános képletű savvá. A XIII általános képletű savat utána egy XIV általános képletű szulfonil-izocianáttal - amelynek képletében Q jelentése metil- vagy fenilcsoport - reagáltatjuk, a XIII és XIV általános képletű reakciópartnereket körülbelül 1 : 1-től körülbelül 1 : 5- ig terjedő mólarányban alkalmazva, valamilyen inert szerves oldószer, például tetrahidrofurán és valamilyen szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében egy XV általános képletű vegyületté. , A fenti XV általános képletű vegyületről a szililvédőcsoportot tetrabutíl-ammóníum-fluoriddal eltávolítva jutunk a XVI általános képletű vegyülethez. Az olyan I általános képletű vegyületek - amelyek képletében X jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben Z jelentése hidrogénatom - azaz XVIII általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése olyan RlC02— általános képletű csoport, amelyben R1 jelentése hidrogénatom, megfelelő p-nitro-fenil-észterekké alakítunk az I általános képletű karbonsavat katalitikus mennyiségű bázis, például 4-(dimelilamino)-piridin és ekvivalens mennyiségű kapcsolószer, például diciklohexil-karbodiimid (DDC) jelenlétében valamilyen inert oldószerben, például tetrahidrofuránban p-nitro-fenollal (PNP) reagáltatva (a reakció során a II általános képletű karbonsavat és a PNP-t körülbelül 1 : 1-től körülbelül 1 : 5-ig terjedő mólarányban alkalmazva). A XVII általános képletű p-nitro-fenil-észtert utána ammóniával reagáltatva á XVIII általános képletű áruiddá - A, m, Y jelentése az előbb megadottakkal azonos - alakítjuk. A IV általános képletű dialkoxi-foszfonátok XXIV általános képletű acetát-észter és metil-foszfonsav-dimetil-észter reagáltatásával butil-lítium jelenlétében állíthatók elő. Az olyan I általános képletű vegyületek - amelyek képletében A jelentése etilén- vagy viniléncsoport; és B jelentése etinilén-csoport - azaz XXVIII általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy VII vagy VIIA általános képletű aldehideket - amelyek képletében A jelentése vinilén- vagy etilén-csoport - reagáltatunk'valamilyen XXXII általános képletű foszfonáttal - amelynek képletében X' jelentése klóratom vagy brómatom - (amely a 4 169 145. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek szerint állítható elő) kálium-terc-butanolát jelenlétében tetrahidrofuránban vagy nátrium-hidrid jelenlétében dimetiiszulfoxidban, a VII vagy VIIA és XXXII általános képletű reakciópartnereket körülbelül 1 : 1-től körülbelül 1 : 5-ig terjedő mólarányban alkalmazva. A kapott foszfonát-terméket, egy a-halogén-enont (amely az E és Z izomerek keveréke) utána valamilyen bázissal, például kálium-terc-butoxiddal reagáltatjuk tetrahidrofuránban, így egy XXVIII általános képletű vegyülethez jutunk - amelynek képletében és A jelentése etilén- vagy vinilén-csoport. A fenti XXVIII általános képletű inont utána cérium-trikloriddal és nátrium-bórhidriddel redukálva IXA általános képletű vegyülethez jutunk. Hasonló módszert közölnek a 4 169 145. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 23. példájában, és hasonló módszert írnak le C. Gandolfi és munkatársai „a-Halogén-a, ß-telítetlen ketonok: szintézis közelítés 13-dehidroprosztaglandinokhoz” c. közleményükben [II Farmaco-Ed. Se. O. Vol. 31- fasc. 10. 763-766 (1975)]. A találmány szerinti vegyületek öt aszimmetriacentrummal rendelkeznek, amint az I általános képletben csillagokkal jelezzük. Magától értetődő azonban, hogy az összes felsorolt képlet, amelyekben nincsenek bejelölve csillagok, az összes lehetséges sztereoizomert is jelenti. Az összes különböző sztereoizomer forma a találmány oltalmi körébe tartozik. A találmány szerinti vegyületek különböző sztereoizomer formái, nevezetesen a cisz-exo, röz-endo és összes fra/isz-formák és sztereoizomer párok a következőkben leírt példákban bemutatott módon és a 4 143 054 sz. amerikai egyesült államokbeli 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
