190817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxa-biciklo-heptán-származékok előállítására
1 190 817 2 szabadalmi leírásban vázolt eljárásokat követve és az ottani kiindulási anyagokat alkalmazva állíthatók elő. A sztereoizomer formákra példaképpen az la általános képletű cisz-endo, az Ib általános képletű cisz-exo és az Ic és Id általános képletű transz formák említhetők. Az előbb felsorolt képletekben a ft) hullámos vonalak azt jelzik, hogy az la, Ib, Ic és Id általános képletek mindegyikében a hidroxilcsoport lehet R(ß) vagy S(a) térállású is. A magot a találmány szerinti vegyületek képleteinek mindegyikében a (d) képletben megadott módon ábrázoljuk egyszerűség kedvéért; megjegyzendő azonban, hogy a találmány szerinti vegyületek képleteiben a mag az (e) képleten megadott módon is ábrázolható. A találmány szerinti vegyületek a szív-érrendszerre hatásos, vérlemezke-aggregáció inhibitorként, például trombolitikus betegségek, így szívkoszorúér vagy agyiér trombózisok kezelésére használható anyagok. A találmány szerinti vegyületek még szelektív tromboxán A2 szintetáz inhibitorok is, amelyek értágító hatással rendelkeznek szívizom vérellátási zavarok, például angina pectoris kezelése esetén. Szájon át vagy parenteralisan adhatók ilyen betegségekben szenvedő különböző emlős fajoknak például macskáknak, kutyáknak és hasonlóknak körülbelül 1-100 mg/kg, előnyösen körülbelül 1-50 mg/kg és különösen körülbelül 2-25 mg/kg tartományon belüli mennyiségben napi egyszeri vagy 2-4 megosztott dózisban. A hatóanyagot valamilyen készítményben, például tablettában, kapszulában, oldatban vagy szuszpenzióban alkalmazzuk, amely dózisegységenként körülbelül 5-500 mg I általános képletű vegyületet vagy ilyenek keverékét tartalmaz. A hatóanyag szokásos módon formázható a gyógyszerészeti gyakorlatban használatos fiziológiásán elfogadható segédanyagokkal és hordozókkal, kötőanyagokkal, konzerválószerekkel, stabilizálókkal, ízesítőszerekkel stb. Amint az előbbi leírásban jeleztük, a vegyületcsoport egyes tagjai még köztitermékként is szolgálnak a csoport más tagjainak előállításához. A következő példák a találmány előnyös megvalósításait szemléltetik. 1. példa [1ß. 2ß(SZ), 3a(lE, 3S*), 4ß-7-[3- ( 3-Ciklohexil-3-hidroxi-l-propenil)-7- -oxa~biciklo[2.2.1 Jhept-2-il]-5-hepténsav. A. [Iß, 2ß(5Z), 3a, 4ß]-7-[3-Formil-7-oxa-biciklo[2.2.1]-hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter. 8,7 ml piridin 200 ml diklór-metánnal készített oldatához élénk keverés közben apránként 5,38 g klór-trioxidot adunk. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten még 20 percig ke-. verjük, hozzáadunk 8 g Celit-et, majd ezt követően 2,58 g (0,0096 mól) [lß, 2ß(5Z), 3ß, 4ß]-7-[3-(hidroxi-metil)-7-oxa-b»ciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert (amelyet a 4 143 054. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek szerint állítunk elő) 10 ml diklór-metánban oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percig keveijük, majd Celit-en át szűrjük. A szűrletet 2 x 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 2 x 100 ml 10%-os sósavoldattal és ismét 2 x 100 ml 596-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A diklór-metános oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml SilicAR CC-7-en kromatografáljuk diklór-metánnal és dietil-éterrel eluálva, így 2 g aldehidet kapunk. A magmágneses rezonanciaspektrum (C-13 és proton) azt jelzi, hogy a termék izomerek keveréke (90% cúz-endo és 10% transzaldehid). Vákuumban szobahőmérsékleten hoszszabb ideig tartó szárítás bomlást okoz, amit vékonyréteg-kromatográfiával kimutathatunk. [Szilikagél; benzol etil-acetát (4 : 1) elegy; Rf = 0,5; kimutatás vanilinnel bepermetezve és melegítve.] B. [Iß, 2ß(5Z), 3a(lE), 4ß]-7-[3-(3-Ciklohexil-3-oxo-l-propenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter. 180 mg 50%-os nátrium-hidrid diszperzió (3,75 mmól; 1,44 ekvivalens) 60 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához 0 °C-on argongázatmoszférában hozzáadjuk 870 mg (3,75 mmól; 1,44 ekvivalens) (2-ciklohexiI-2-oxo-etil)foszfonsav-dimetil-észter 10 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát, A reakcióelegyet 25 °C-on 1,5 óra hosszáig keveijük. Az oldathoz 25 °C-on hozzáadjuk 700 mg (2,6 mmól) [lß, 2ß(5Z), 3a, 4ß]-7- (3-formil-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il)-5-hepténsav-metil-észter) az A pont szerint előállított vegyü- Jet) 10 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. A reakciót 1 óra múlva 0,5 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, az elegyet bepároljuk, a maradékot 200 ml dietil-éterben oldjuk, 150 ml 5%-os káliumhidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot LP-1 szilikagélen kromatografálva dietil-éter/hexán (3 : 7) eleggyel eluálva tisztítjuk, így 515 mg (52% kitermelés) [lß, 2ß(5Z), 3a(lE), 4ß]-7-[3-(3-ciklohexil-3-oxo-1 -propenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert kapunk. C, . [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(3-Ciklohexil-3-hidroxi-1 -propenil)-7-oxabiciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter és C2. [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3R*), 4ß]-7-[3-(3-Ciklohexil-3-hidroxi-1 -propenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter. 515 mg (1,38 mmól) [lß, 2ß(5Z), 3a(lE), 4ß]-7- [3-(3-cikIohexiI-3-oxo-1 -propenil)-7-oxa-biciklo-[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter 15 ml vízmentes metanollal készített oldatához 25 °C-on argongázatmoszférában 513 mg (1,38 mmól; 1 ekvivalens) cérium-triklorid-heptahidrátot adunk. A reakcióelegyet 10 percen át keverjük, lehűtjük 0°C-ra, és hozzáadunk 53,2 mg (1,38 mmól; 4 ekvivalens) nátrium-bórhidridet. A reakcióelegyet 0 "C-on 20 percen át keverjük, majd a reakciót 1 ml acetonnal leállítjuk, és az elegyet nagyvákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. S 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
