190817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxa-biciklo-heptán-származékok előállítására
1 J90 817 2 17. példa: /iß, 2ß(5Z), 3a fIE, 3S*). iß ]-N-Acetil-7-[3-( 3-ciklohexil-3~hidroxi-lpropenil)-7'Oxa~biciklo[ 2.2.1 ]hept-2-il]-5~hepténsavamid. 5 182,6 mg (0,50 mmól) [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(3-ciklohexil-3-hidroxi-l-propenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav (amelyet az 1. példában leírt módon állítunk elő) 3 ml vízmentes 10 tetrahidrofuránnal készült oldatához 76,5 mg (0,55 mmól; 1,1 ekvivalens) p-nitro-fenolt (PNP), körülbelül 5 mg 4-(N,N-dímetil-amino)-piridint és 113,3 mg (0,55 mmól; 1,1 ekvivalens) N,N'-diciklohexilkarbodiimidet (DCC) adunk. A reakcióelegyet ar- 15 gongázatmoszférában 25 °C-on 2 órát keverjük, további 35,0 mg (0,25 mmól; 0,5 ekvivalens) p-nitro-fenolt és 52,0 mg (0,25 mmól; 0,5 ekvivalens) N,N'-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, és a reakcióelegyet 1 óra hosszáig keverjük. Ezt 20 a p-nitro-fenil-észter oldatot 25 °C-on argongázatmoszférában fecskendővel hozzáadjuk 60 mg 50% - os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzió (1,25 mmól; 2,5 ekvivalens; vízmentes pentánnal háromszor mosva) és 92,3 mg (1,25 mmól; 2,5 ekvivalens) 25 acetamid 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült elegy éhez, amelyet 3 órán keresztül kevertünk. A narancssárga reakcióelegyet 1 óra hosszáig keverjük, és utána lassan hozzáadjuk 50 ml telített vizes ammónium-klorid oldat és 5 ml 2 n sósavol- 30 dat elegyéhez, 2 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, 20 ml vízzel és 20 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az etii-acetátos oldatot 18 órán keresztül 0 °C-ra hűtve hagyjuk állni, a p-nitro-fenol kikristályosodik 35 az oldatból. Kiszűrjük, és a szűrlet bepárlásával körülbelül 200 mg nyerstermék olajhoz jutunk. Ezt LP-1 szilikagéllel töltött oszlopon hexán/etil-acetát (1:1) eleggyel kromatografáljuk, majd 20 x 20 ernes 1 mm vastagságú Whatman PKGF preparatív 40 vékonyrétegkromatográfiás lemezen hexán: etilacetát (1:2) eluálószerrel elválasztva 39 mg (19%) [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-N-acetil-7-[3-(3-ciklohexil-3-hidroxi-l-propenil)-7-oxa-biciklo-[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsavamidot kapunk átlátszó szín- 45 télén olajként. Rf = 0,45 (lassabban mozgó izomer). Az elemanalízis eredménye a C24H37N04 összegképletre : számított: C% 71,43; H% 9,24; N% 3,47; mért: C% 71,30; H% 9,31 ; N% 3,63. 50 18. példa: {lß, 2P(5Z),3a(lE,3S*). 4$]-7~[3-(3-Ciklohexil-3-hidroxi~ 1 -propenil)-7- 55 oxa-biciklo[ 2.2.1 Jhept-2-il]-N-benzolszulfonil-5- hepténsavamid. A. [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-(3-[3-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-3-ciklohe- 60 xil-1 -propenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il}-5- hepténsav-metil-észter. 540,8 mg (1,44 mmól) [lß, 2ß(5Z), 3<x(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(3-ciklohexil-3-hidroxi-1 -propenil)-7-oxabiciklo[2.2. l]hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter 65 (amelyet az 1. példában leírtak szerint állítunk elő) 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 25 °C-on argongázatmoszférában hozzáadunk 433,5 mg (2,9 mmól; 2 ekvivalens) (tercbutil-dimetil-szilil)-kloridot és 392,3 mg (5,76 mmól; 4 ekvivalens) imidazolt, és 2 óra hosszáig keverjük. Az oldószereket eldesztilláljuk, a maradék olajat 150 ml dietil-éterrel hígítjuk, és 25 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal és 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 760 mg [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-{3-[3-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-3- ciklohexil-1 -propenil]-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2- il}-5-hepténsav-metil-észtert kapunk (A pont szerinti vegyület).-B. [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-(3-[3-(terc-Butil-dimetil-szililoxi)-3-ciklohexil-l-propenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-íl}-5- hepténsav. 760 mg (1,4 mmól) [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-{3-[3-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-3-ciklohexil-1 -propenil]-7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il}-5- hepténsav-metil-észter (A pont szerinti észter) 80 ml 80% tetrahidrofurán-20% víz eleggyel készített oldatához 20 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot adunk, és 30 percig keverjük 25 °C-on argongázatmoszférában. A reakcióelegyet oxálsavval pH 3-ra savanyítjuk, 500 ml vízzel hígítjuk, és 3 x 250 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot 100 ml vízzel és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepárolva olajat kapunk. C. [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-{3-[3-(terc-Butil-dimetil-sziliIoxi)-3-ciklohexil-l-propenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-N- benzolszulfonil-5-hepténsavamid. 161 mg (0,34 mmól) [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-{3-[3-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-3-ciklohexil-l-propenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-5- hepténsav (B pont szerinti sav) 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argongáz alatt 25 °C-on lassan hozzáadunk 68,7 mg (0,68 mmól; 2,0 ekvivalens) trietil-amint és 124,5 mg (0,68 mmól ; 2,0 ekvivalens) benzolszulfonil-izocianátot. A reakcióelegyet 1 óra hosszáig keverjük, majd 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, alaposan mossuk 10 ml telített ammónium-klorid oldattal, 10 ml vízzel és 10 ml nátrium-klorid oldattal, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után 260 mg olajhoz jutunk. Ezt az anyagot LP-1 szilikagélen 1% metanolt tartalmazó diklór-metán eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 212,8 mg (99%) cím szerinti vegyületet kapunk piszkosfehér szilárd anyagként. D. [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(3-Ciklohexil-3-hidroxi-1 -propenil)-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-íl]-N-benzolszulfonil- 5- hepténsavamid. 212,8 mg (0,35 mmól) [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-{3-[3-(terc-butil-dimetil-sziIiloxi)-3-ciklohexil-l-propenil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-N-12
