190817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxa-biciklo-heptán-származékok előállítására
1 190 817 2 A találmány tárgya eljárás prosztaglandinanalóg 7-oxa-biciklo-heptán-származékok előállítására, amelyek a szív-érrendszerre hatásos, például trombolitikus betegségek kezelésénél használható anyagok. Ezen vegyületek és összes sztereoizomer formáik szerkezete az I általános képlettel ábrázolható; a képletben A és B azonosak vagy különbözőek lehetnek, és A jelentése vinilén- vagy etilén-csoport; B jelentése vinilén-, etinilén- vagy etiléncsoport; m értéke 1, 2, 3 vagy 4; X jelentése—COOR1 általános képletű csoport, amelyben R1 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; vagy (a) általános képletű csoport, amelyben Z jelentése hidrogénatom, benzolszulfonil-, metánszulfonil-csoport vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoport; Y jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport (ha A és B közül legalább egyik viniléncsoporttól eltérő jelentésű, és X jelentése —COOR1 általános képletű csoporttól eltérő jelentésű), adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil-(l-4 szénatomos a!kil)-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkil(1-4 szénatomos alkil)-csoport, fenoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, tienil-(l—2 szénatomos alkil)csoport vagy tetrahidro-naftil-csoport. Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében A jelentése etilén- vagy vinilén-csoport; m jelentése 2, 3 vagy 4; X jelentése karboxil-, rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport, és az (a) általános képletű csoportban Z benzol- vagy metánszulfonilcsoport; B jelentése etilén- vagy vinilén-csoport; és Y jelentése olyan —(CH2)nCH3 általános képletű csoport, amelyben n értéke 2, 3 vagy 4, vagy cikloalkilcsoport, elsősorban ciklohexilcsoport. A találmány szerinti vegyületek az alább vázolt módszerek szerint állíthatók elő. Az olyan I általános képletű vegyületek - amelyek képletében X jelentése—C02R‘ általános képletű csoport; A jelentése etilén- vagy vinilén-csoport; és B jelentése etilén- vagy viniléncsoport - az [A] és [B] reakcióvázlatokon ábrázolt reakciósorozatokkal állíthatók elő. Az [A] és [B] reakcióvázlatokon szereplő képletekben R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és m és Y jelentése az I általános képletnél megadottakkal azonos. A hidroxi-metilcsoportot tartalmazó VI általános képletű - amely képletben A jelentése viniléncsoport - rövidszénláncú alkil-észtert (amelyet a 4 143 054. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak szerint állítunk elő) használjuk kiindulási anyagként a VII általános képletű - amely képletben A jelentése viniléncsoport - vagy a VIIA általános képletű - amely képletben A jelentése etiléncsoport - aldehid előállítására. A VII általános képletű aldehidet (amelyben A jelentése viniléncsoport) a VI általános képletű vegyületből Collins-oxidációval állítjuk elő; például úgy, hogy egy yi általános képletű vegyületet piridinben króm-triöxiddal oxidálunk. A VIIA általános képletű aldehidek (amelyek képletében A jelentése etiléncsoport) előállítása esetén a VI általános képletű vegyületeket előbb például hidrogénnel palládiumszén katalizátor jelenlétében VIA általános képletű (amely képletben A jelentése etiléncsoport) hidroximetil-származékokká redukáljuk, és a VIA általános képletű vegyületeket alakítjuk Collins-oxidációval a VIIA általános képletű aldehidekké (amelyek képletében A jelentése etiléncsoport). A VII vagy VIIA általános képletű aldehideket valamilyen IV általános képletű dialkoxi-foszfonáttal - amely képletben Y jelentése az I általános képletnél megadottakkal azonos - bázikus körülmények között, például nátrium-hidrid vagy lítium-diizopropil-amid jelenlétében valamilyen inert szerves oldószerben, így 1,2-dimetoxi-etánban (DME), dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy toluolban reagáltatva, egy mól VII vagy VIIA általános képletű vegyületre 1-2 mól dialkoxi-foszfonátot alkalmazva VIII általános képletű vegyületeket kapunk - amelyek képletében A jelentése etilénvagy vinilén-csoport. A VIII általános képletű vegyületeket azután a [B] reakcióvázlaton feltüntetett három reakcióút valamelyike szerint reagáltatva állítjuk elő a IX általános képletű vegyületeket. A IXA általános képletű vegyületeket - amelyek képletében A és B jelentése etiléncsoport - a VIII általános képletű vegyületek palládiumszén katalizátor jelenlétében hidrogénnel végzett redukciójával kapjuk. A IXB általános képletű vegyületeket - amelyek képletében A jelentése vini. léncsoport ; és B jelentése etiléncsoport -olyan VIII általános képletű vegyületek - amelyek képletében A jelentése viniléncsoport - nátrium-dihidro-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumináttal majd réz(I)-bromid jelenlétében nátrium-borohidriddel végzett redukciójával kapjuk. A IXA általános képletű vegyületeket - amelyek képletében A jelentése etilén- vagy vinilén-csoport; és B jelentése viniléncsoport - olyan VIII általános képletű vegyületek - amelyek képletében A jelentése etilén- vagy viniléncsoport - cérium-trikloriddal és nátrium-bórhidriddel végzett redukciójával állíthatjuk elő. A IXA, IXB vagy IXC általános képletű észterek a szabad savvá, azaz olyan I általános képletű vegyületté - amelynek képletében X jelentése olyan R‘CO— általános képletű csoport, amelyben R1 jelentése hidrogénatom ; és la általános képletű vegyületek esetében A jelentése etiléncsoport, B jelentése etiléncsoport; Ib általános képletű vegyületek esetében A jelentése viniléncsoport, B jelentése etiléncsoport; Ic általános képletű vegyületek esetében A jelentése etilén- vagy vinilén-csoport, B jelentése viniléncsoport - valamilyen bázissal, például litium-hidroxiddal való reagáltatással, majd ezt követően valamilyen savval, például híg sósavoldattal vagy oxálsawal való semlegesítéssel alakíthatók át. Az olyan I általános képletű vegyületek - amelyek képletében X jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben Z jelentése (alkanoilcsoport - azaz a XI általános képletű vegyületek — amely 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
