190802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopentanon-származékok előállítására
190 802 2 Találmányunk tárgya eljárás az (V) általános képletű vegyületeknek a (VI) általános képletű vegyületekké történő átalakítására - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az új (VI) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet egy átmeneti fémmel, annak sójával vagy oxidjával vagy valamely bázissal, mint katalizátorral kezelünk. A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, butilcsoport stb.). Az alkilcsoport előnyösen metil-, etil- vagy n-butil-csoport lehet. Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek prosztaglandinok (pl. 4 052 446 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek. A (VI) általános képletű vegyületek a (VIII) képletű vegyületté alakíthatók; utóbbi vegyület gyógyászatilag aktív prosztaglandinok előállításánál felhasználható ismert közbenső termék (lásd 4 052 446 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A 4 154 963 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a (VIII) képletű vegyületet egy rezorcin-származékból kiindulva állítják elő. Ez a szintézis-út azonban számos problémával jár. A propenilcsoportnak az említett rezorcin-származékra történő addicionálása során ugyanis nem tiszta termék, hanem a kívánt vegyületnek az O-alkilezett termékkel képezett keveréke keletkezik. További hátrány, hogy a propenilcsoport oxidációja gyakorlati szempontból elfogadhatatlanul alacsony kitermeléssel játszódik le. A találmányunk szerinti eljárást az A-reakciósémán foglaljuk össze. A reakciósémán az l(-6) reakciólépések és az (I)—(VIII) általános képletű közbenső termékek szerepelnek. A fenti eljárásnál az aszimmetriás szénatomot tartalmazó valamennyi vegyület racemát alakjában állítható elő. Az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a racemátokat rezolválással az előnyös tulajdonságokkal rendelkező optikailag aktív antipódokra választjuk szét. A racemátok rezolválását az eljárás különböző szakaszaiban a savak vagy észterek rezolválására önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A (VIII) képletű savat kívánt esetben pl. a 4 154 963 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon rezolválhatjuk. Az A-reakcióséma 1. lépése szerint az (I) képletű 3-metil-ciklopentenont egy (II) általános képletű glioxiláttal vagy egy (II) általános képletű glioxilát felszabadítására képes vegyülettel reagáltatunk. A fenti reakcióban aldol-kondenzáció révén egy (III) általános képletű vegyület keletkezik. Glioxilátként előnyösen metil-glioxilátot, etil-glioxilátot vagy n-butil-glioxilátot vagy glioxilát felszabadítására képes vegyületet - pl. a fent említett glioxilátok polímerjeit-alkalmazhatjuk. A kiindulási anyagok mólaránya nem döntő jelentőségű tényező ; a glioxilátot azonban előnyösen kis sztöchiometrikus fölöslegben alkalmazhatjuk. A 3-metil-ciklopentenon és az etil-glioxilát reakcióját előnyösen megfelelő katalizátort tartalmazó oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként bármely megfelelő szokásos inert oldószer felhasználható, pl. toluol, tetrahidrofurán, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy dimetoxi-etán - előnyösen toluolt alkalmazhatunk. Az oldószer mennyisége nem döntő jelentőségű tényező; előnyösen olyan oldószert alkalmazhatunk, amelyben az összes reakció-komponens oldódik. Katalizátorként bármely szerves heterociklikus amin-bázist felhasználhatunk, pl. morfolint, piperidint, pirrolidint, piridint vagy prolint, előnyösen morfolint alkalmazhatunk. A katalizátort előnyösen kis koncentrációban alkalmazzuk, így pl. a 3-metil-ciklopentenonra vonatkoztatva 0,001- 10%, előnyösen 0,05-5%, különösen előnyösen 3% mennyiségben. Az 1. lépésnél a hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező. Előnyösen inert gáz alatt, atmoszferikus nyomáson, 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Előnyösen járhatunk el, és magas kitermelést érhetünk el oly módon, hogy a polimer glioxilát-formából a reakciódegy forráspontján szabadítjuk fel a monomer glioxilátot. Inert gázként a jelen lépésnél és a további lépéseknél bármely szokásos inert gázt felhasználhatunk (pl. nitrogént vagy argont). A (III) általános képletű kondenzációs terméket és a további reakciólépéseknél keletkező termékeket kívánt esetben önmagukban ismert módszerekkel (pl. desztilláció, oszlop- vagy papírkromatográfia, nagynyomású folyadékkromatográfia vagy gélszűrés) izolálhatjuk. A 2. lépést izolált (III) általános képletű vegyülettel vagy - előnyösen - az 1. lépés reakcióelegyének bepárlásakor nyert maradékkal végezhetjük el. A 2. lépés során a (III) általános képletű vegyület gyűrűjében levő kettőskötést önmagában ismert módon - pl. hidrogénező katalizátor, mint pl. palládium/szén jelenlétében - hidrogénezzük. A 3. lépésben a (IV) általános képletű vegyületet megfelelő dehidrogénező szerrel történő dehidrogénezéssel egy (V) általános képletű vegyületté alakítjuk. A reakciót önmagában ismert módon végezhetjük el, pl. p-toluol-szulfonsav-monohidrát toluollal vagy foszfor-pentoxid és alumínium-oxid (semleges) toluollal képezett oldatának hozzáadásával. Más ismert dehidrogénező szereket is alkalmazhatunk pl. ferri-kloridot, szilikagélre felvitt ferri-kloridot, bór-trifluoridot, dietil-étert, magnézium-oxidot, magnézium oxidot és molekulaszitát, foszfor-pentoxidot, szilikagélre felvitt foszforpentoxidot, vízmentes foszfor-pentoxidot és alumínium-oxidot, nátrium-karbonátot, ecetsavanhidrid-ecetsav-elegyet, alumínium-oxidot, metán-szulfo-kloridot piridinben, nátrium-acetátot, metánszulfo-klorid és trietanolamin elegyét, valamint per-klórsavat. A dehidrogénező szereket az ilyen típusú reakcióknál szokásos körülmények között alkalmazhatjuk. A 4. reakciólépés során egy (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű vegyületté izomerizálunk. Az izomé rizálást inert szerves oldó5 10 15 20 25 30 .35 40 <•5 50 55 60 6ÍS 2
