190787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9-(szubsztituált 4-hidroxi-butil)-guanin-származékok előállítására
1 190 787 2 3. példa 4- ( 2-Amino-1,6-dihidro~6-oxopurin-9-il) -2-hidroxi-vajsav 1,40 (4,67 mmól), 2. példa szerint készített 4-(2- amino-6-klór-purin-9-il)-2-hidroxi-vajsav-etilésztert 100 ml 1 mólos vizes sósavval 2,5 óra hosszat forralunk. Az oldószert azután 10 Hgmm körüli nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 25 ml vizet adunk és az oldószert ismét lepároljuk. Ezt a műveletet négyszer ismételjük. A maradékot 150 ml acetonnal eldolgozzuk és a kapott félig szilárd anyagot kiszűrjük. Súlya 1,38 g. Ebből a nyerstermékből 1,27 g-ot 5 ml vízben részben feloldunk, az oldatlan anyagot 2,5 ml vízzel mossuk. A szűrlet pH-ját szilárd nátriumkarbonáttal 6-7-re állítjuk be. A kapott vizes oldatot szűrjük, az oldatlan anyagot 7,5 ml vízzel mossuk. A szűrlethez 0,4 ml ecetsavat adunk. 0 °C-ra való hűtés után a kivált anyagot kiszűrjük és 3 ml vizzel mossuk, 75 ml vízből átkristályosítjuk, így 0,68 g terméket kapunk. Op. > 250 °C (bomlik). UV-spektrum (0,1 mólos sósavban) Xmax (nm) 279, 254. UV-spektrum (0,1 mólos nátriumhidroxidban) kmai (nm) 269, 256. Elemi analízis a C9H,,N504 összegképlet alapján: számított : C 42,69; H 4,38; N 27,66; O 25,27%; talált: C 42,63; H 4,41 ; N 27,74; O 25,30%. 4. példa 4-( 2-Amino-1,6-dihidro-6~oxo-purin-9-il)~2-hidroxi-vajsav-eiilészter 2,00 g (7,9 mmól) a 3. példa szerint előállított 4-(2-amino-l,6-dihidro-6-oxo-purin-9-iI)-2-hidroxi-vajsavat 500 ml etanollal keverünk. Az elegyet hidrogénklorid gázzal telítjük, kezdetben hűtés nélkül és azután jeges hűtés közben. A teljes telítési idő kb. 15 perc. Az elegyet ezután lassan szobahőmérsékletre melegítjük és éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot 3 >< 25 ml etanollal kezeljük, majd az oldószert minden alkalommal desztillácíóval eltávolítjuk. A maradékot 12 ml vízben oldjuk és az oldat pH-ját telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal 6-7-re állítjuk. A csapadékot kiszűrjük, 2 ml vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 1,60 g anyagot kapunk, melyet etanolból átkristályosítunk. A tiszta termék 161-163 °C-on olvad (az analizált minta olvadáspontja 162-163 °C). Elemi analízis a CnH15N504 összegképlet alapján: számított: C 46,97; H 5,38; N 24,90; O 22,75%; talált: C 46,96; H 5,35; N 24,77; O 22,60%. 5. példa 4-(2-Amino-6-klór-purin-9-il)-meiil-l ,3-dioxán 2-Amino-6-klór-purin, 4-bróm-etil-l,3-dioxán (Price, C. C. : J. Amer. Chem. Soc. 1950, 72, 5335-6) és vízmentes kálium karbonát ekvimoláris mennyiségeit száraz dimetilformamidban összekeverjük. 7 napos, szobahőmérsékleten való keverés után az elegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot forró alkohollal eldolgozzuk és az oldatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, és a kapott sárga, kristályos anyagot kloroformból átkristályosítva a termék színtelen pálcika alakú kristályokat képez. Op. 169-70 °C (korrigálatlan). UV-spektrum (0,01 mól/1 sósav) kmax (nm) 308, 245. UV-spektrum (etanol): A,max (nm) 310, 247. Tömegspektrum: 11,2 a J., m/e (int): 271/269 (0,19/0,55), 226/224 (0,11/0,28) 212/210 (0,33/0,82) 171/169 (0,35/1,0). 6. példa 2-Fluor-butirolakton 15 g 2-bróm-butirolaktont és 23 ezüstfluoridot 150 ml száraz acetonitrilben 24 óra hosszat forralunk keverés közben. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A sötét maradékot 200 ml etilacetátban oldjuk és 6 x 50 ml vízzel mossuk. A vizes fázist 80 ml etilacetáttal mossuk, és az egyesített etilacetátos oldatokat magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 21% 2-fluor-butirolaktont kapunk. H1- NMR-spektrum (aceton-d6, Me4Si): 6 5,02 és 5,95 a CHF-re (két triplett, J = 8 Hz, JCHF = 51 Hz). 7. példa 4-Bróm-2-fluor-vajsav-etilészter 1,8 g 2-fluor-butirolakton 15 ml etanollal készült, 0 °C-ra hűtött oldatához kb. 30 percig hidrogénbromid gázt vezetünk. A reakcióelegyet 3 napig szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot jeges vízben oldjuk, az oldatot nátriumkarbonáttal semlegesítjük és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vizes, telített nátriumszulfát oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 1,26 g (34%) 4-bróm-2- fluor-vajsav-etilésztert kapunk, n“ = 1,4698. H'-NMR (CDC13, Me4Si) 5: 1,3 (t, J = 7 Hz, CH3); 2,1-2,8 (m, CH2); 3,55 (t, J = 7Hz,CH2Br); 4,3 (q, J = 7 Hz, CH2); 4,75 és 5,55 (két triplett, J = 6 Hz, JCHF = 50 Hz). 8. példa 4-(2-Amino-6-klór-purin-9-il) -2-fluor~vajsavetilészter 0,23 g 4-bróm-2-fluor-vajsav-etilészter 0,19 g 2-amino-6-klór-purin és 0,16 g vízmentes káliumkarbonát elegyét 3,7 ml dimetilformamiddal két napig keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 4 + 2 ml kloroformmal kezeljük, és a tiszta kloroformos oldatot bepárolva 0,24 g (72%) kívánt terméket kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
