190787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9-(szubsztituált 4-hidroxi-butil)-guanin-származékok előállítására
1 190 787 2 Vékonyrétegkromatogram (kovasavgél, i-propanol : víz : konc.ammónia = 8 : 1 : 1) Rf = 0,76. NMR-spektrum (CDC13, Me4Si): 1,26 (t, CH3); 2.4— 2,5 (m, CH2); 4,2^1,3 (t és q, NCH2 és C02CH2); 4,77 és 5,03 (CHF, J = 51 Hz); 5,2 (NH2) ; 7,77 (8-CH). 9. példa 4-(2-Amino-8-klór-purin-9-il)-2-fluor-butanol 15 mg nátriumbórhidridet 0,9 ml dietilénglikoldietil-éterben oldunk és keverünk. 34 mg finoman porított száraz lítiumbromidot adunk hozzá, majd fél óra múlva 100 mg 4-(2-amino-6-klór-purin-9-il)-2-fluor-vajsav-etilésztert. A reakcióelegyet 100 °C- on tartjuk 3 óra hosszat, majd 10 g tört jégre öntjük, 0,5 ml tömény sósavat adunk hozzá és keverjük. Az elegy pH-ját nátriumhidrogénkarbonáttal 6.5- re állítjuk, az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot metanol-kloroform 40 : 60 arányú elegyének 10 ml-ével újra oldjuk és szűrjük. Az oldatot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, metanol-kloroform gradienssel eluáljuk, így 52 mg (60%) kívánt terméket kapunk. Vékonyrétegkromatogram (kovasavgél, metanol : kloroform = 40 : 60): Rf = 0,66. UV-spektrum (etanol) Á.max: 310 és 247 nm. , 10. példa S-4-(2-Amino-6-benziloxi-purin-9-il)-l ,2,0-izopropilidén-1 ,2-dihidroxi-bután S-(-)-almasavból, Hayashi, H. és munkatársai által leírt (J. Amer. Chem. Soc. 1970, 35, 3195) módszerrel előállított S-l,2-0-izopropilidén-bután-1,2,4-triolt Crossland, R. K. és Servis, K. L. (J. Org. Chem. 1970, 35, 3195) módszerével mezilezünk, és az S-4-0-metánszulfonil-l,2-0-izopropilidén-bután-l,2,4-triolt további tisztítás nélkül felhasználjuk. 2-Amino-6-benziloxi-purin (Bowles W. A. és munkatársai: J. Med. Chem. 1963, 6, 471-480) és tetrabutilammónium-hidroxid vizes oldatát kloroformmal extraháljuk, és az extraktumot magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 2-amino-6-benziloxi-purin-tetrabutilammóniumsót kapunk. 300 mg (0,62 mmól) S-4-0-metánszulfonil-l,2- 0-izopropilidénbután-l,2,4-triol és 22 mg (0,06 mmól) tetrabutilammóniumjodid elegyét 10 ml kloroformban 24 óra hosszat forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. Kovasavgél oszlopon kromatografálva, metanol : kloroform 5 : 95 arányú elegyével eluálva 72 mg (31%) cím szerinti vegyületet kapunk. Vizes kezelés után, vákuumban szárítva, majd kis mennyiségű éterrel többször kezelve a piszkosfehér szilárd anyag vékonyrétegkromatogramon egyetlen foltot ad (kovasavgél, kloroform: metanol = 20 : 1, Rf = 0,33). ffNMR-spektrum (CDC13) 5: 1,36 és 1,44 (2s, 2x3H) izopropilidéncsoport; 2,1 (m, 2H) 2H2; 3,6-4,4 (m, 5H/2Hj, 1H3, 2H4); 5,15 (széles s, 2H) NH2; 5,64 (s, 2H) benzil CH2; 7,5 (m, 5H) fenil; 7,73 (s, 1H) H8 II. A találmány szerinti vegyületek előállítása 11. példa 9- ( 3,4-Dihidroxi-butil ) -guanin A 4. példa szerint készített 4-(2-amino-l,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)-2-hidroxi-vajsav-etilészter izopropanolos szuszpenziójához feleslegben vett nátriumbórhidridet adunk és az elegyet éjszakán ál forraljuk (legalább 8 óra hosszat). Sósavat adunk az elegyhez, míg tiszta, semleges pH-jú oldatot kapunk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot minimális mennyiségű forró vízben oldjuk, és néhány óra hosszat 0 °C-on tartjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot sósavban (1 mól/1) oldjuk és hidrogén formában lévő Dowex 50 W kationcserélő gyantára adszorbeáljuk. A gyantát vízzel mossuk és azután 5%-os ammóniumhidroxiddal eluáljuk. Azeluátumot bepároljuk és kristályos szilárd anyagot kapunk, melyet vízből átkristályosítunk. A színtelen tűk 260 °C-on bomlás közben (korrigálásán) olvadnak. UV-spektrum (sósav, 0,01 mól/1): X.m.lx (nm) 277, 253 (8 = 11500) Tömegspektrum: 11,2 a J. (int): 239 (M % 013), 222 (0,19), 221 (0,11), 152 (0,43), 151 (0,56), 44 (1,0). 12. példa 9-( 2,4-Dihidroxi-butil ) -guanin Az 5. példa szerint készített 4-(2-amino-6-klórpurin-9-il)-metil-l,3-dioxánt (1 mól/1) sósavban oldjuk és 4 óra hosszat forraljuk. Az oldatot híg ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk és preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel, fordított fázisú oszlopon (|x Bondapack C18) kromatografáljuk, metanol és víz 1 : 3 arányú elegyével eluálva. A terméket fehér kristályos anyagként kapjuk. Op. 226-8 °C (bomlik) (korrigálatlan). UV-spektrum (sósav, 0,01 mól/1): Xmax (nm) 277, 254 (e = 10700). 13. példa 9- ( 3-Fluor-4-hidroxi-butil j -guanin 52 mg 4-(2-amino-6-klór-purin-9-il)-2-fluorbutanolt 4,5 ml 1 mólos vizes sósavval 50 percig forralunk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és az oldatot 1 mólos ammóniával semlegesítjük és liofilizáljuk. A maradékot OH- formában lévő Dowex 1 x 2 anioncserélő oszlopon tisztítjuk. Az oldat bepárlásával 37 mg (77%) kívánt terméket kapunk. NMR-spektrum (DMSO-de) 8: 1,95-2,15 (m, CH2); 3,3-3,5 (m, CH20); 4,05 (t, CH2); 4,3 és 4,5 (CHF, J = 49 Hz); 6,45 (H2); 7,7 (8-CH); 10,6 (NH). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
