190787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9-(szubsztituált 4-hidroxi-butil)-guanin-származékok előállítására
1 . 190 787 2 mannittal, keményítőkkel (például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővei vagy amilopektinnel), cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal készült granulátum formájában tartalmazzák, esetleg magnéziumsztearát vagy sztearinsav síkosítóval együtt. Ha a hatóanyagot több rétegben, egymástól lassan oldódó bevonatokkal elválasztva alkalmazzuk, akkor nyújtott hatású tablettákat kapunk. A nyújtott hatású tabletták előállításának másik módja, hogy a hatóanyagot különféle vastagságú bevonattal ellátott granulákká alakítjuk és a granulákat a hordozóanyaggal tablettákká préseljük. A hatóanyagot zsírból vagy viaszból készült nehezen oldódó tablettákba is bevihetjük, vagy egy oldhatatlan anyagból, például fiziológiásán iners műanyagból készült tablettákban egyenletesen elosztjuk. Az orális adagolásra alkalmas folyékony készítmények lehetnek elixírek, szirupok vagy szuszpenziók, például 0,1 és 20 s% közötti mennyiségű hatóanyagot cukrot és etanol, viz, glicerin, propilénglikol és adott esetben ízanyag, szacharin és/vagy karboximetilcellulóz diszpergálószer elegyét tartalmazó oldatok. Parentarális adagolásra alkalmas injekciós készítmények a hatóanyag vagy gyógyászatilag elfogadható sójának vizes oldatát tartalmazhatják, kívánatosán 0,05-10% töménységben, és adott esetben stabilizálószerrel és/vagy pufferanyag vizes oldatával együtt. Az oldat dózisegységeit előnyösen ampullákba zárjuk. Helyi alkalmazásra, különösen a bőr, nemiszervek és száj és szem herpesz vírus fertőzéseinek kezelésére a készítmény előnyösen oldat, kenőcs, gél, szuszpenzió, krém vagy hasonló. A hatóanyagtartalom 0,05 és 20% között változhat. Az ilyen helyi alkalmazásra megfelelő készítmény ismert módon, a hatóanyagnak ismert hordozóanyagokkal, így például izopropanollal, glicerinnel, paraffinnal, sztearilalkohollal, polietilénglikollal, stb. való keverésével készítjük. A gyógyászatilag elfogadható hordozó ismert kémiai abszorpciót elősegítő anyagot is tartalmazhat. Ilyen anyag például a dimetilacetamid (3 472 931 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), triklóretanol vagy trifluoretanol (3 891 757 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), bizonyos alkoholok és elegyeik (1 001 949 számú szabadalmi leírás). A hatóanyag alkalmazott dózisa széles tartományban változhat és különböző tényezőktől, például a fertőzés súlyosságától, a beteg életkorától, stb. függ, és esetenként kell megállapítani. A találmány szerinti vegyület naponként beadható menynyisége kb. 0,1 mg és 2000 mg, vagy kb. 1 mg és 2000 mg közötti, vagy helyi alkalmazás esetén előnyösen 1 mg és 2000 mg, orális alkalmazás esetén 50 mg és 2000 mg vagy 100 mg és 1000 mg közötti, injekció formájában 10 mg és 2000 mg vagy 50 mg és 500 mg közötti mennyiség. Súlyos esetekben ezeket a dózisokat 5-10-szeresre szükséges növelni. Kevésbé komoly esetekben 500-1000 mg hatóanyag adagolása már kielégítő. A hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményeket alkalmasan úgy készíthetjük ki, hogy lehetséges legyen ezeken a tartományokon belül egyetlen dózisegység vagy többszörösének adagolása. így a találmány szerint azt állapítottuk meg, hogy az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik a herpesz vírus szaporodásának gátlására használhatók. Az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmasak virusfertőzések gyógy- és megelőző kezelésére. A találmány egyik előnyös szempontja az I általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik herpesz vírus fertőzések kezelésére való alkalmazása. A következő példák a találmány szerinti vegyületek előállítását szemléltetik. I. A kiindulási anyagok előállítása 1. példa 4 Bróm-2-hidroxi-vajsav-etilészter előállítása 5,1 g 2-hidroxi-butirolaktont (688 253 számú angol szabadalmi leírás) C. A. 48, 3996 (1954) 10 ml etanolban oldunk és az oldatot 0 °C-on hidrogénbromiddal telitjük, majd szobahőmérsékleten 66 óra hosszat állni hagyjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk; a maradékot jeges vízzel keverjük, majd 10%-os vizes nátriumkarbonát oldattal semlegesítjük. Az oldatot ezután néhányszor dietiléterrel extraháljuk és az egyesített éteres extraktumokat telített, vizes nátriumszulfát oldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton szántjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot 1,6 kPa nyomáson desztilláljuk. A 3,79 g súlyú, 109-112 °C-on forró frakciót a 2. példában használjuk fel. 2. példa 4-(2-Amino-6-klór-purin~9-il)-2-hidroxi-vajsavetilészter 0,509 g (3,00 mmól) 2-amino-6-klór-purint, 0,633 g (3,00 mmól), az 1. példa szerinti előállított 4-bróm-2-hidroxi-vajsav-etilésztert és 0,415 g (3,00 mmól) vízmentes káliumkarbonátot 10 ml dimetilformamiddal keverünk és a keveréket 65 óra hoszszat szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az elegyet ezután szűrjük és a szürletet 0,1 Hgmm nyomáson bepároljuk. A kristályos maradékot 8 ml kloroformmal eldolgozzuk, és az oldatlan anyagot kiszűrjük, majd 2 ml kloroformmal mossuk. Az így kapott anyagot 5 ml vízzel eldolgozzuk, az oldatlan anyagot kiszűrjük és 2 ml vizzel mossuk. 11 ml etanolból átkristályosítva 0,36 g terméket kapunk, op. 163-4 °C (korrigálatlan). UV-spektrum (etanol): X.mæ> (nm) 311, 248. Elemi analízis a QíHj^INjC^ összegképlet alapján: számított: C 44,08; H 4,71; Cl 11,83; N 23,37; O 16,01% talált: C 43,90; H 4,78; Cl 11,72; N 23,52; O 15,90%. 5 10. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
