190774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhayású éter származékok előállítására
1 190 774 2 8. példa 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi ) -pentánsav nátriumsójának előállítása 125 mg (0,52 mmól) 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)-pentánsavat adunk 42 mg (0,5 mmól) vízmentes nátrium-hidrogénkarbonátnak 20 ml vizes oldatához. Az elegyet gőzfürdőn, keverés közben gyengén melegítjük körülbelül 10 percig, majd lehűtjük, és a szilárd részt szűréssel elkülönítjük. A vizes oldatot fagyasztással szárítjuk. A szilárd maradékhoz étert adunk, és a szilárd részt leszűrjük és éterrel mossuk. 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)-pentánsav-nátrium-0,66-hidrátot kapunk. Kitermelés: 0,12 g. 9. példa 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi ) -pentánsav diciklohexil-ammónium sójának előállítása 119 mg (0,5 mól) 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)pentánsavat feloldunk 5 ml etilacetátban és az oldatot nitrogén atmoszféra alatt 0 "C-ra hűtjük. 0,11 ml (100 mg, 0,55 mól) diciklohexilamint adunk hozzá és az elegyet 0 °C-on, nitrogén atmoszféra alatt fél óráig keverjük. A kicsapódott szilárd anyagot leszűrjük és etilacetáttal mossuk. 5-(2-formil-3- hidroxi-fenoxi)-pentánsav diciklohexilammóniumsójának 0,25 hidrátját kapjuk meg, melynek olvadáspontja 114-115 °C. Kitermelés: 0,13 g 10. példa 5-( 2-formil-3-hidroxi-fenoxiJ -pentánamid előállítása 595 mg (0,0025 mól) 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)-pentánsavat feloldunk 5,5 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és hűtőkeverékbe merítve - 10 °C- ra hűtjük. Az oldathoz keverés közben nitrogénatmoszféra alatt cseppenként injekciós fecskendőből 0,35 ml (0,0025 mól) trietilamint adunk. 5 perc múlva hasonló módon 25 ml (0,0025 mól) klórhangyasav-etilésztert adunk hozzá. További 15 perc múlva 0,4 g ammóniumklorid 1,1 ml vizes oldatát és 1,6 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, melyet előzőleg 0 °C-ra hütünk le. Az elegyet élénk keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni körülbelül 30 perc alatt, és szobahőmérsékleten további 15 percig keverjük. Ezután etilészter-etilacetát 1 : 1 arányú elegyével és In sósav-oldattal felhígítjuk. A rétegeket szétválasztjuk és a szerves fázist híg nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd gyorsan 25 ml 2n nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk. A rétegeket szétválasztjuk és a szerves fázist rögtön megsavanyítjuk hígított sósavoldattal és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat hígított nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. 5-(2- formil-3-hidroxi-fenoxi)-pentánamidot kapunk. Etilacetát petroléter elegyből történő átkristályosítás után az olvadáspont 94-95 °C. Kitermelés: 0,2 g (34%). 11. példa N,N-dietil-5-( 2-formil-3-hidroxi-fénoxi)-pentánamid előállítása ® 595 mg (2,5 mmól) 5-(2-formi 1-3-hidroxi-fenoxi)pentánsavat feloldunk 7,5 ml vízmentes diklórmetánban nitrogénatmoszférában, keverés közben és az elegyet hütöfürdöbe merítve - 10 °C-ra hüljük. Az oldathoz cseppenként injekciós fecskendőből 10 0,35 ml (2,5 mmól) trietilamint adunk. 5 perc elteltével hasonló körülmények között 0,25 ml (2,5 mmól) klórhangyasav-etilésztert adunk, majd további 15 perc múlva hasonlóképpen 0,26 ml (2,5 mmól) dietilamint adunk. A reakcióelegyet - 10 5 °C-on 10 percig keverjük, majd 10-15 °C-ra hagyjuk felmelegedni. 50 ml éterrel és vízzel való hígítás után a vizes fázist elkülönítjük, és a szerves fázist hígított nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és 25 ml 2n nátriumhidroxid-oldattal gyorsan u extraháljuk. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist rögtön megsavanyítjuk hígított sósav-oldattal és éter/etilacetát elegyével extraháljuk. Az egyesített extraktumokat hígított nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes 25 nátriumszulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott olajat 40 g G kovasav-géllel töltött rövid oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást kloroform-metanol 95 : 5 arányú elegyével végezzük. Színtelen olaj formájában N,N-dietil-5-(2-formíl-3- 30 hidroxi-fenoxij-pentánamidot kapunk, mely a kromatográfia szerint homogén (kloroform metanol 95 : 5, Rf 0,35), és az NMR, IR és UV spektrumok a jelzett struktúrát igazolták. Kitermelés: 0,443 g 35 (60’5%) 12. példa N-izopropil-5-( 2 -formit-3- h idrnxi-fen o.xi ) -pentánamid előállítása 40 595 mg (2,5 mmól) 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)pentánsavat feloldunk 7,5 ml vízmentes diklórmetánban nitrogénatomoszféra alatt keverés közben, és az elegyet hűtőfürdőbe merítve - 10 °C-ra hüt- 45 jük. Az oldathoz cseppenként injekciós fecskendőből 0,35 ml (2,5 mmól) trietilamint adunk. 5 perc elteltével, hasonló körülmények között 0,25 ml (2,5 mmól) klórhangyasav-etilésztert adunk, majd további 15 perc múlva hasonlóképpen 0,215 ml (2,5 50 mmól) izopropilamint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és itt fél óráig keverjük. 50 ml éterrel és In sósav-oldattal való hígítás után a vizes fázist elkülönítjük és a szerves fázist hígított nátriumhidrogén-karbonát- 55 oldattal mossuk, és 25 ml 2n nátriumhidroxidoldattal gyorsan extraháljuk. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist rögtön megsavanyítjuk hígított sósav-oldattal, és éter/etilacetát elegyével extraháljuk. Az egyesített extraktumokat hígított 60 nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. N-izopropil-5-(2-formil-3- hidroxi-fenoxi)-pentánamidot kapunk, melynek olvadáspontja 92-93 °C etilacetát-petroléter elegyből történt átkristályosítás után. Kitermelés: 0.2 2 65 (29%) 9
