190774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhayású éter származékok előállítására
1 190 774 2 13. példa 5- ( 2-formil-3-hidroxi-fenoxi ) -pentánsav-etilészter előállítása A 4. példa szerint előállított 5-(2-formil-3-metoxi-fenoxi)-pentánsav-etilészter 4,38 g-ját (0,0156 mól) feloldjuk 45 ml vízmentes tetrahidrofuránban és az oldathoz cseppenként 95 ml éterben oldott 6,533 g (0,0235 mól) magnéziumjodidot adunk. Az elegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük 5 óráig. A lehűtött elegyet 10%-os sósav-oldatra öntjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk kloroformmal eluálva. 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)pentánsav etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 32-33 °C. Kitermelés: 3,18 (76%) 14. példa 5-( 2-formil-3-hidroxi-fenoxi) -pentánsav előállítása A 13. példa szerint előállított 5-(2-formil-3- hídroxi-fenoxi)-pentánsav-etilészter 0,5 g-ját (0,00188 mól) feloldjuk 10 ml 2n nátriumhidroxidoldatban és az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A kapott sárga oldatot lehűtjük és tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk és a képződött csapadékot leszűrjük, és vízzel jól kimossuk. 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)-pentánsavat kapunk, melynek olvadáspontja 98-99 °C, benzol-petroléter elegyből átkristályosítva. A termék azonos a 4. példa szerint előállított végtermékkel (NMR spektrum, olvadáspont és kevert olvadáspont alapján). Kitermelés: 0,3 g (65%) 15. példa 5-('2-formil- 3-hidroxi-fenoxi ) -pentán-nitril előállítása A. lépés 5-(2-formil-3-metoxi-fenoxi)-pentán-nitril előállítása 3,04 g (0,02 mól) 2-hidroxi-6-metoxi-benzaldehidet, 3,81 g (0,02 mól) 5-bróm-pentán-nitrilt, 2,97 g vízmentes káliumkarbonátot, 0,12 g nátriumjodidot és 15 ml etanolt 4 és fél óráig keverünk, melegítés mellett visszafolyató hűtő alkalmazásával. A lehűtött reakcióelegyet leszűrjük és a szilárd részt etanollal jól kimossuk. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot éter és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és 2n nátriumhidroxidoldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 2,92 g 5-(2-formi}-3-metoxi-fenoxi)-pentán-nitrilt kapunk, melynek olvadáspontja 71—72 °C, benzol/petroléter elegyből átkristályosítva. Kitermelés 63%. B. lépés 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)-pentán-nitril előállítása 2,33 g (0,01 mól) 5-(2-formil-3-metoxi-fenoxi)pentán-nitrilt feloldunk 28 ml vízmentes tetrahidrofuránban, melyhez cseppenként 55 ml vízmentes éterben oldott 4,17 g (0,015 mól) magnéziumjodidot adunk. Az elegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5 és fél óráig melegítjük. A lehűtött elegyet 50 ml 10%-os sósav-oldatra öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, és 25 ml 2n nátriumhidroxidoldattal gyorsan extraháljuk. Az elkülönített vizes fázist azonnal megsavanyítjuk tömény sósav-oldattal hűtés közben, és a kapott szilárd csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, így 5-(2-formil-3-hidroxifenoxi)-pentán-nitrilt kapunk, melynek olvadáspontja 66-67 °C, benzol- petroléter elegyből átkristályosítva. Kitermelés: 1,02 g (47%) 16. példa ( ± )-5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)-2-metil-pentánsav előállítása 4 lépés (±)-5-(2-formil-3-metoxi-fenoxi)-2-metil• pentánsav-etilészter előállítása 3,74 g (0,025 mól) 2-hidroxi-6-metoxi-benzaldehidet, 5,58 g (0,025 mól) 5-bróm-2-metil-pentánsav-etilésztert, 3,72 g vízmentes káliumkarbonátot, 0,11 g nátriumjodidot és 50 ml etanolt visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 16 óráig melegítünk. A lehűtött reakcióelegyet leszűrjük és a szilárd anyagot etanollal alaposan mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot megosztjuk éter és víz között. A szerves fázist elválasztjuk és 2n nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 5,3 g (± )-5-(2-formil-3-metoxi-fenexi)-2-metil-pentánsav-etilésztert kapunk olaj formájában. Kitermelés 72%. B. lépés (±)-5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)2-metil-pentánsav előállítása 5,3 g (0,018 mól) (± )-5-(2-formil-3-metoxi-fenoxi)-2-metil-pentánsav-etilésztert feloldunk 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban és az oldathoz cseppenként 100 ml vízmentes éterben oldott 7,44 g (0,027 mól) magnéziumjodidot adunk. Az elegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5 és fél óráig melegítjük. A lehűtött elegyet, amely a ( ± )-5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)-2-metil-pentánsav-etilésztert tartalmazza, 50 ml 10%-os sósavoldatra öntjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk és 2n nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk hűtés közben, és a képződött szilárd anyagot leszűrjük és vízzel mossuk. (±)-5-(2-formil-3-hidroxifenoxi)-2-metil-pentánsavat kapunk, melynek olvadáspontja benzol/petroléter elegyből történő átkristályosítás után 70-70,5 °C. Kitermelés: 0,6 g (13%) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
