190774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhayású éter származékok előállítására
1 190 774 2 vérből elkülönítünk egy alkalmas térfogatot, azt elegyítjük az illető vegyülettel, és a kezelt vért transzfúzió formájában visszavezetjük. Egy másik lehetőség szerint a kezelést folyamatosan végezzük a jól ismert hemodializishez hasonló módon, amely szerint bizonyos ideig folyamatosan veszünk vért, majd ezt elkeverjük az (I) általános képletű vegyülettel, és visszavezetjük a páciensbe. Mindkét módszert célszerű steril körülmények között végezni, és szükség szerinti gyakorisággal megismételni. A kezelést mindkét esetben ellenőrizhetjük például a korábban említett in vitro eljárásokkal. Az (I) általános képletű vegyület koncentrációja a vérben általában 0,1-100 mmól célszerűen 0,3-33 mmól, de leginkább 1-10 mmól. Az optimális koncentráció 3 mmól. Az (I) általános képletű vegyületek az emberi gyógyászatban más területein is eredményesen használhatók. 1. Tüdő rendellenességek tüneti kezelésére, különösen emphysema és krónikus bronchitis esetében. A tüdő-emphysema patológiai kifejezéssel azt jelenti, hogy a bronchiolusok végződésétől distálisan megnövekszik a légtér mérete azáltal, hogy azok fala szétrombolódik. A klinikai gyakorlatban ez a betegség a légutak krónikus elzáródásával jár együtt. A krónikus bronchitis felfogható mint állandóan visszatérő, expektorációval kísért köhögés, amely csak nem-specifikus tüdő megbetegedéssel hozható összefüggésbe. 2. A csökkent oxigéntartalom (hypoxia) hatásaival szembeni védelemre, például a nagy magasságban előforduló hypoxiával szemben. 3. Daganatok sugárzás-érzékenyítésére (azaz a daganatokat érzékenyebbé tehetjük a sugárzással szemben) a daganatos betegségek sugárterápiájának járulékaként. Az (I) általános képletű vegyületeket ezen további felhasználások esetén ugyanolyan módon, ugyanolyan dózisokban vagy ezeknek részleteiben és ugyanolyan készítmények formájában adagolhatjuk, mint ahogy azt korábban ismertettük a haemoglobinopathia tüneti kezelésénél. Bár meg kell jegyezni, hogy a hatásos dózis nagysága megint csak függ a korábban említett általános feltételektől, nevezetesen a pácienstől magától, annak állapotától, az eset súlyosságától illetve az adagolás módjától. Az adagolás leghatékonyabb módja megint csak függhet például a páciens állapotától. Ha ez klinikailag indokolt, a vegyületeket felhasználhatjuk a beteg vérének testen kívüli kezelésére is, mint azt fent ismertettük. A fentiekben definiált (IV), (IX) és (X) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a hasonló szerkezetű vegyületek szintézisénél használt jól ismert módszerekkel : különösen az (I) általános képletű vegyületeknél ismertetett módszerek alkalmazásával, a megfelelő kiindulási anyagokból. A következő példákkal a találmány szerinti eljárást kívánjuk illusztrálni, de ezek semmiféle korlátozást nem jelentenek a találmány oltalmi körére vonatkozóan. A példákban a hőmérsékleteket mindenütt °C-ban adjuk meg. A lépés : 5-(2-formil-3-metoxifenoxi)-pentánsav előállítása 16,875 g (0,111 mól) 2-hidroxi-6-metoxi-benzaldehidet, 23,25 g (0,111 mól) 5-bróm-pentánsavetilésztert, 16,5 g vízmentes káliumkarbonátot, 0,675 g nátriumjodidot és 150 ml 95%-os etanolt visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítünk keverés közben 16 óráig. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, leszűrjük és a szilárd részt etanollal jól kimossuk. A szürletet szárazra pároljuk és a maradékot éter és víz között megosztjuk. Az éteres réteget elválasztjuk és 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml 95%-os etanol és 450 ml 0,66 n nátriumhidroxidcldat elegyében feloldjuk, és szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük. A reakcióelegyet ezután felére betönényítjük és vízzel hígítjuk. Az elegyet éterrel egyszer extraháljuk és a vizes fázist tömény sósavoldattal hűtés közben megsavanyítjuk. A képződött kristályos anyagot leszűrjük és vízzel jól kimossuk. Etilacetát-petroléter elegyéből átkristályosítjuk, 5-(2-formil-3-metoxi-fenoxi)-pentánsavat kapunk, melynek olvadáspontja 99-101 °C. Kitermelés: 15,4 g (55%) A C13H1605 tömegképlet alapján: számított C 61,89%, H 6,39% talált C 61,98%, H 6,58%. B lépés: 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)-pentánsav előállítása 504 mg (0,002 mól) 5-(2-formil-3-metoxi-fenoxi)pentánsavat feloldunk 20 ml vízmentes diklórmetánban és az oldatot -70 °C-ra hűtjük keverés közben. 3,76 ml vízmentes diklórmetánban oldott 0,94 g (0,008 mól) bórtriklorídot (0,25 g/ml-es oldat) adunk hozzá cseppenként 10 perc leforgása alatt és az elegyet —70 °C-on további 15 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és itt további 1,25 óráig keverjük. 10 °C-ra való lehűtés után 15 ml 10%-os nátriumacetát oldatot adunk hozzá cseppenként, keverés közben úgy, hogy a hőmérséklet ne lépje túl a 15 °C-t. A kapott elegyet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk és leszűrjük. A szűrletet választótölcsérbe visszük és a vizes fázist elválasztjuk. A szerves fázist 10%-os nátriumkarbonáttal extraháljuk (kétszer 50 ml), majd az egyesített extraktumokat tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. K ristályos szilárd anyagot kapunk, melyet minimális mennyiségű 95 : 5 arányú kloroform-metanol elegyben feloldunk, és szilikagél-9-ágyon engedjük át. A szűrlet bepárlása és benzol-petroléter elegyből történő átkristályosítása után 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)-pentánsavat kapunk, melynek olvadáspontja 97-99 °C. Kitermelés: 0,16 g (34%) A C12H1405 összegképlet alapján számított C 60,50%, H 5,92%, talált C 60,42%, H 6,15%. 1. példa 5-(2-fórmil-3~hidroxi-fenoxi)-pentőnsav előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
