190774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhayású éter származékok előállítására
1 190 774 2 25 g (0,099 mól) 5-(2-formil-3-metoxi-fenoxi)pentánsavat, melyet az 1. példa szerint állítunk elő, feloldunk 600 ml vízmentes diklórmetánban keverés közben, —70 °C-on. 100 ml vízmentes diklórmetánban oldott 50 g bór-trikloridot adunk hozzá nyomáskiegyenlítő csepegtető-tölcsér segítségével olyan mértékben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen - 60 °C fölé (körülbelül negyed óra). Szobahőmérsékleten az elegyet tovább keverjük, körülbelül 1 óráig, majd óvatosan 500 ml 10%os nátriumacetát oldatra öntjük. A kapott elegyet leszűrjük és a rétegeket szétválasztjuk. A vizes fázist diklórmetánnal egyszer extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat bepároljuk. A maradékot 1 : 1 arányú etilacetát-éter elegyében feloldjuk és 5%-os nátriumkarbonát oldattal extraháljuk (négyszer 250 ml-rel). Az egyesített extraktumokat tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 ml acetonban feloldjuk és keverés közben 400 ml 40-60 °C forráspontú petroléterrel kezeljük. A felül elhelyezkedő halványsárga oldatot a vörös maradéktól dekantálással elkülönítjük és leszűrjük. Bepárlás után 5-(2- formil-3-hidroxi-fenoxi)-pentánsavat kapunk, melynek olvadáspontja 96-98 °C benzol/petroléter elegyéből átkristályosítva. Kitermelés: 5,6 g (24%) 2. példa 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)-pentánsav előállítása 3. példa 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)-pentánsav előállítása A lépés 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)-pentánsav-etilészter előállítása 3 g (0,013 mól) 2-hidroxi-6-benziloxi-benzaldehid, 2,75 g (0,013 mól) 5-bróm-pentánsav-etilészter és 2,16 g (0,0156 mól) vízmentes káliumkarbonát, 0,195 g nátriumjodid és 15 ml vízmentes dimetilformamid elegyét 60-80 °C közötti hőmérsékleten 3 óráig keverjük, majd szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést egy éjszakán át. Az elegyet ezután 50 ml vízre öntjük és kétszer 80 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat kétszer 20 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oidattal, majd vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 4,0 g 5-(2-formil-3-benziloxi-fenoxi)-pentánsav-etilésztert kapunk, halványsárga olaj formájában. Kitermelés 86%. B. lépés 5-(2-formil-3-benziloxi-fenoxi)-pentánsav előállítása 3,61 g (0,01 mól) 5-(2-formil-3-benziloxi-fenoxi)pentánsav-etilészter 1,19 g (0,021 mól) káliumhidroxid és 40 ml etanol elegyét 50-60 °C közötti hőmérsékleten 5 óráig keverjük. Az etanolt vákuumban lehajtjuk és a maradékot 50 ml vízben feloldjuk, majd az oldatot kétszer 80 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist 2n vizes sósav-oldat hozzáadásával megsavanyítjuk, és a terméket háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. 3,0 g 5-(2- formil-3-benziloxi-fenoxi)-pentánsavat kapunk, sárga olaj formájában, amely állás közben kristályosodik. Kitermelés 91%. A nyers terméket benzol-petroléter elegyböl 30-40 °C-on átkristályosítva halvány krémszínű kristályokat kapunk, melynek olvadáspontja 110 °C. C. lépés 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)-pentánsav előállítása 1,0 g (0,003 mól) 5-(2-formil-3-benziloxi-fenoxi)pentánsav alkoholos oldatát, amely 5% csontszénre felvitt palládium katalizátort is tartalmaz (0,61 g) atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. 20 perc múlva, mikor a reakció befejeződik, a katalizátort leszűrjük és az etanolt vákuumban eltávolítjuk. 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)-pentánsavat kapunk. Olvadáspontja 94 °C. Kitermelés: 0,63 g (96%) 4. példa 5- (2 formiI-3-hidroxi-fenoxi) -pentánsav előállítása A. lépés 5-(2-formil-3-metoxi-fenoxi)-pentánsavetilészter előállítása 26.0 g (0,71 mól) 2-hidroxi-6-metoxi-benzaldehidet, 27,1 ml (0,17 mól) 5-bróm-pentánsav-etilésztert, 25,4 g vízmentes káliumkarbonátot és 1,04 g nátriumjodidot 230 ml etanolban feloldunk és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 16 óráig melegítjük, keverés közben. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és a kapott szilárd anyagot etanollal kimossuk. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot megosztjuk 200 ml éter és 200 ml víz között. A szerves fázist elkülönítjük és 150 ml 2n nátriumhidroxid-oidattal semlegesítjük, majd 150 ml vízzel és 150 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 32,97 g 5-(2-formil-3-metoxi-fenoxi)pentá nsav-etilésztert kapunk, halványsárga olaj formájában, amely hűtőszekrényben való tároláskor megszilárdul. Kitermelés 67%. B. lépés 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)-pentánsav előállítása 40,3 g (0,157 mól) jódot feloldunk 500 ml vízmentes etanolban (melyet nátriummal szárítottunk) és az oldat 10 ml-ét keverés közben 15,5 g (0,636 g-atom) fém magnézium és 50 ml éter elegyéhez öntjük. Amikor a reakció már lezajlott, a maradék jódoldatot olyan ütemben adjuk hozzá cseppenként az elegyhez, hogy az enyhén éppen forrásban legyen. Amikor a hozzáadás teljesen befejeződött, a reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazása mellett addig melegítjük, amíg színtelen oldatot kapunk (körülbelül fél óra). A lehűtött reakcióelegyet leszűrjük és az elreagálatlan magnézium fémet 100 ml éterrel lemossuk. Az így előállított színtelen magnéziumjodid-oldatot cseppenként hozzáadjuk 30,0 g (0,106 mól) 5-(2-formil-3-metoxi-fenoxi)-pentánsav-etilészter tetrahidrofurános oldatához (a 300 ml tetrahidrofuránt molekulaszitán szárítjuk). A hozzáadást olyan mértékben végezzük. hogy az elegy gyengén forrásban legyen. Az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
