190774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhayású éter származékok előállítására
1 2 190 774 B. lépés 5-(4-Benzofuranil-oxi)-pentánsav előállítása Metil-5-(benzofuranil-oxi)-pentanoátot (21,6 g) 2n nátrium-hidroxid-oldattal (100 ml) és etanollal (100 ml) keverünk 20 órán át. A kapott tiszta oldatot térfogatának felére pároljuk be és vízzel (100 ml) hígítjuk, megsavanyítjuk tömény sósav-oldattal és a kiváló szilárd anyagot szűrjük, majd vízzel mossuk. így kapjuk az 5-(4-benzofuranil-oxi)pentánsavat, op. 108-111 °C (15,97 g, 78%). C. lépés 5-(2-Formil-3-hidroxi-fenoxi)-pentánsav előállítása 5-(4-Benzofuranil-oxi)-pentánsavat (5 g) feloldunk dimetil-formamidban (50 ml) és lehűtjük - 50 és - 70 °C közötti hőmérsékletre. A kapott oldaton 50 l/ó sebességgel ózonizált levegőt buborékoltatunk át 3 órán keresztül. A feleslegben lévő ózont levegőnek 10 percen át való átbuborékoltatásával távolítjuk el. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk dimetil-szulfoxidot (5 ml), hagyjuk lassan szobahőmérsékletre felmelegedni (3 óra). Az így kapott reakcióelegyet vízbe öntjük és a kiváló szilárd anyagot kiszűrjük, majd vízzel mossuk. így kapjuk az 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)-pentánsavat, op. 95-97 ”C (4,4 g, 87%). 23. példa Gyógyászati készítmény előállítása A) Tabletta készítése (I) általános képletű vegyület 300 mg laktóz 100 mg keményítő 50 mg polivinil-pirrolidin 5 mg magnéziumsztearát 5 mg 460 mg Az (I) általános képletű vegyületet, a laktózt és a keményítőt egymással összekeverjük, majd polivinil-pirrolidon vizes oldatával granuláljuk. A granulátumok száradása után a magnéziumsztearátot hozzákeverjük, és 460 mg átlagos súlyú tablettákat sajtolunk. B) Kapszula készítése (I) általános képletű vegyület 300 mg kétbázisú kálciumfoszfát-dihidrát 100 mg nátrium-keményítő 16 mg metilcellulóz 400 cps 5 mg sztearinsav 4 mg talkum 5 mg 430 mg Az (I) általános képletű vegyületet, a kálciumfoszfát-dihidrátot és a nátrium-keményítő-glikolátot egymással összekeverjük, és metilcellulóz vizes oldatával granulumokat készítünk. Száradás után sztearinsawal és talkummal összekeverjük, és a keveréket zselatin kapszulákba töltjük. A töltet átlagos súlya 430 mg. ceridjei) ■ 1700 mg 2000 mg Az (I) általános képletű vegyületet 150 pm alatti 5 szemcseméretűre őröljük, és az őrleményt a végbélkúp alapanyaghoz hozzáadjuk 38-40 'C-on. Addig keverjük, míg homogén diszperziót kapunk. Formára öntjük, és kihűlni hagyjuk. 10 D) Injekció készítése - szimpla adag, intravénás (I) általános képletű vegyület 300 mg nátriumhidroxid oldat (30%-os) q.s. vízzel feltöltjük 5 ml-re. Az (I) általános képletű vegyületet az injekciók- 15 hoz szánt kevés vízben szuszpendáljuk. Az oldat pH-ját 10 és 10,5 közé állítjuk be nátriumhidroxid hozzáadásával. A végtérfogat eléréséhez szükséges mennyiségű vizet adunk hozzá A pH-t újra ellenőrizzük. Az oldatot 0,22 pm pórusú, steril memb- 2o ránszűrőn való átszüréssel sterilizáljuk. Steril feltételek mellett steril fiolába töltjük és fagyasztva szárítjuk. E) Injekció készítése - multidóz:isú, intramuszkulá- 25 ris (I) általános képletű vegyület 3000 mg poliszorbát 20 3 mg polivinilpirrolidon 1000 mg klórkrezol 60 mg 30 nátriumklorid q.s. izotóniás vízzel feltöltjük 5 ml-re A Poliszorbát 20-at, a polivinil-pirrolidont, a náti iumkloridot és a klórkrezolt feloldjuk az injekcióhoz szánt vízben. 0,22 pm pórusú steril szűrőn 35 szűrjük. A steril (I) általános képletű vegyületet 20 pm szemcseméret alá őröljük, és hozzáadjuk a leszűrt oldathoz. Addig keverjük, míg egyenletes diszperziót kapunk, majd steril üvegfiolákba töltjük. 40 F) Késleltetett oldódáséi tabletta, készítése (I) általános képletű vegyület 600 mg kazein 195 mg hidrogénezett ricinusolaj 400 mg 45 magnéziumsztearát 5 mg 1200 mg Hidrogénezett ricinusolajat megolvasztunk, és hozzáadjuk az (I) általános képletű vegyületet. Addig őröljük, míg szemcsemérete 150 pm-nél kisebb 50 lesz. Ekkor kazeint adunk hozzá, és egyenletesen elkeverjük. Az elegyet lehűtjük és granulátummá őröljük. Magnéziumsztearátot keverünk hozzá és 1200 mg átlagos súlyú tablettákká sajtoljuk. Az előzőekben az (I) általános képletű vegyület 55 súlyát az előzőkben leírt karbonsavra vagy 5-tetrazolil-savra adtuk meg. 24. példa 60 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)-pentánsav (la vegyület) farmakológiai aktivitásának vizsgálata C) Végbélkúp készítése (I) általános képletű vegyület 300 mg végbélkúp alapanyag (telitett zsírsavak kevert gli-A) Teljesen normál emberi vér oxigén-disszociációs görbéjére gyakorolt hatás in vitro körülmé- 65 nyék között 13
