190774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhayású éter származékok előállítására
1 190 774 2 B lépés Benzil-5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)-pentanoát előállítása 2,47 g (0,0097 mól) jódból 33 ml száraz éterben oldatot készítünk és az így kapott oldat 1 ml-t hozzáadjuk 0,944 g (0,039 g-atom) magnéziumnak és 5 ml éternek a kevert elegyéhez. Amikor a reakció megkezdődik, az éteres jódoldat fennmaradó részét is becsepegtetjük úgy, hogy enyhe refluxot érjünk el. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk, míg színtelen oldatot kapunk (10 perc). A színtelen reakcióelegyet szűrjük és a reagálatlan fémmagnéziumot éterrel mossuk (10 ml). Az így kapott színtelen magnézium-jodid-oldatot 2,22 g (0,0065 mól) benzil-5-(2- formil-3-metoxi-fenoxi)-pentanoát 20 ml száraz, kálciumhidridről desztillált tetrahidrofuránban készített oldatához csepegtetjük. A kapott reakcióelegyet keverés és visszafolyatás közben forraljuk 5,5 órán át. A lehűlt reakcióelegyet 30 ml 2n sósavoldatba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos anyagot rövid floriszil oszlopon vezetjük át, eluálószerként kloroformot alkalmazunk. Az egyesített frakciókat bepároljuk, így kapjuk a benzil-5-(2- formil-3-hidroxi-fenoxi)-pentanoátot. m/e 137,0235 és 191,1076; C7H503 képletnek megfelel M 137,0239, C|2H15Ó2 képletnek megfelel M 191,1071. Kitermelés: 0,68 g (32%) 21. példa 5-[4-(2-formil-3 hidroxi-fenoxi)-n-butil]-tetrazol előállítása A tépés 5-(4-benzofuraniloxi)-pentán-nitril előállítása 9.4 g (0,07 mól) 5-hidroxi-benzofuránt, 11,37 g (0,07 mól) 5-bróm-pentán-nitrilt, 10,43 g vízmentes kálium-karbonátot, 0,43 g nátrium-jodidot és 43 ml 95%-os etanolt keverés és visszafolyatás közben forralunk 20 órán át. A lehűlt reakcióelegyet szűrjük és a szilárd anyagot alaposan mossuk etanollal. A szürletet szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot éter/etil-acetát (1 : 1) elegye és víz között osztjuk meg. A szerves fázist elválasztjuk és 2n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. így kapjuk az 5-(4-benzofuraniloxi)-pentánnitrilt. Kitermelés: 12,22 g (81%) B lépés 5-[4-(4-benzofuraniloxi)-n-butil]-tetrazol előállítása 2.4 g (0,011 mól) 5-(4-benzofuraniIoxi)-pentánnitrilt, 0,787 g (0,0121 mól) nátrium-azidot, 0,647 g (0,0121 mól) ammónium-kloridot és 5,5 ml kálcium-klorid felett szárított dimetil-formamidot keverés közben 120-125 °C hőmérsékleten melegítünk 64 órán át. A lehűlt reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, 2n sósav-oldattal megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel, majd telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk. Az egyesített extraktumokat tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk és a kiváló szilárd anyagot szűrjük és alaposan mossuk vízzel. A kapott terméket rövid szilikagél oszlopon (MFC) vezetjük át, eluálószerként kloroform/metanol (9 : 1) elegyét alkalmazzuk. Az egyesített frakciókat bepároljuk és a visszamaradó kristályos anyagot etanol/éter elegyéből átkristályosítjuk. így kapjuk az 5-[4-(4-benzofurani:loxi)-n-butil]-tetrazoÍt, op. 116-118 °C. Kitermelés: 0,93 g (32%) Elemanalízis a C13H14N402 összegképlet alapján: kapotri C 60,11%; H 5,22%; N 21,38%; számított: C 60,45%; El 5,46%; N 21,38% C lépés 5-[4-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)-n-butil]-tetrazol előállítása 0,516 g (0,002 mól) 5-[4-(benzofuranil-oxi)-nbutilj-tetrazolt feloldunk 90 ml vízmentes metanolban és keverés közben, a nedvesség kizárása mellett lehűtjük - 65 °C hőmérsékletre. Az oldaton ózonizált levegőt buborékoltatunk át 30 percen át 201 jó sebességgel. Ezután az oldaton 5 percig nitrogént buborékoltatunk át, hogy a 0,6 ml dimetil-szulfid adagolása előtt a feleslegben lévő ózont eltávolítsuk. A kapott reakcióelegyet egy éjszakán át (16 óra) hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az oldószert eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot felvesszük éter/etil-acetát (1:1) elegyében, vízzel mossuk és háromszor 15 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk és a kiváló szilárd anyagot szűrjük és alaposan mossuk vízzel. A kapott terméket rövid floriszil oszlopon vezetjük át, eluálószerként kloroform/ metanol (95 : 5, majd 8 : 2) elegyét alkalmazzuk. A szürletet bepároljuk és a visszamaradó szilárd anyagot etil-acetát/petróleum elegyéből átkristályosítjuk. így kapjuk az 5-[4-(2-formil-3-hidroxifenoxi)-n-butil]-tetrazolt, op. : 128-129 °C. Kitermelés: 0,05 g (9,5%) Elamanalízis a Ci2H14N403 összegképlet alapján: számított: C% = 54,95; H% = 5,38; N% = 21,36; talált : C % = 54,67 ; H % = 5,30 ; N % = 21,44. 22. példa 5-(2-Formil-3-hidroxi-fenoxi)-pentánsav előállítása A. lépés Metil-(4-benzofuranil-oxi)-pentanoát előállítása 4-Hidroxi-benzofuránt (13,4 g) feloldunk vízmentes dimetil-szulfoxidban (120 ml) és keverés és jégfürdővel való hűtés közben hozzáadunk 10 perc alatt kálium-terc-butoxidot (12,35 g). A reakcióelegyet további 10 percig keverjük, majd 10 perc alatt hozzáadunk 5-bróm-pentanoátot (19,5 g), a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és továbbá 20 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet vízbe (1 liter) öntjük és éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így az 5-(4-benzofuranil-oxi)-pentanoátot kapjuk halványsárga olajként (21,6 g, 87%). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
