190774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhayású éter származékok előállítására
1 190 774 2 A lépés 5-(2-formil-3-metoxi-fenoxi)-2,2-dimetil-pentánsav-etilészter előállítása 3,74 g (0,025 mól) 2-hidroxi-6-metoxi-benzaldehidet, 5,98 g (0,025 mól) 5-bróm-2,2-dimetilpentánsav-etilésztert, 3,72 g vízmentes káliumkarbonátot, 0,11 g nátriumjodidot és 50 ml etanolt visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 18 óráig melegítünk. A lehűtött reakcióelegyet leszűrjük és a szilárd anyagot etanollal jól kimossuk. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot megosztjuk éter és víz között. A szerves fázist elválasztjuk és 2n nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 5-(2-formil-3-metoxi-fenoxi)-2,2-dimetil-pentánsav-etilésztert kapunk olaj formájában. Kitermelés 84%. B. lépés 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)2,2-dimetilpentánsav előállítása 6,46 g (0,021 mól) 5-(2-formil-3-metoxi-fenoxi)-2,2-dimetil-pentánsav-etilésztert feloldunk 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban és az oldathoz 130 ml vízmentes éterben oldott 8,67 g (0,031 mól) magnéziumjodidot adunk. Az elegyet ezután viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5 és fél óráig melegítjük. A lehűtött elegyet, amely az 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)-2,2-dimetil-pentánsavetilésztert tartalmazza, 110 ml 10%-os sósav-oldatra öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 ml 95%-os etanol és 100 ml 2n nátriumhidroxidoldat elegyében feloldjuk és szobahőmérsékleten 20 óráig keverjük. Az oldatot ezután bepároljuk, és a maradékot vízzel felhígítjuk és éterrel extraháljuk. A vizes fázist hűtés közben tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk, és a szilárd csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. 5-(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)-2,2- dimetil-pentánsavat kapunk, melynek olvadáspontja benzol petroléter elegyéből átkristályosítva 76-77 °C. Kitermelés: 1,04 g (19%) 17. példa 5- (2~formil-3~hidroxi-fenoxi)~2,2-dimetil-pentánsav előállítása 18. példa 3-f ( 2-formil-3-hidroxi-fenoxi)-metil ]-benzoesavmetilészter előállítása A. lépés 3-[(2-formil-3-metoxi-fenoxi)-metil]benzoesav-metilészter előállítása 4,56 g (0,03 mól) 2-hidroxi-6-metoxi-benzaldehidet, 6,87 g (0,03 mól) 3-bróm-metil-benzoesavasmetilésztert, 4,455 g vízmentes káliumkarbonátot és 0,18 g nátriumjodidot, valamint 50 ml metanolt elegyítünk, és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 18 óráig melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet leszűrjük és a szilárd részt metanollal kimossuk. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot In nátriumhidroxid-oldattal trituráljuk. A szilárd részt leszűrjük és vízzel mossuk. 3,27 g 3-[(2-formiI-3-metoxi-fenoxi)-metil]-benzoesavmetilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 96-97 °C etilacetát és petroléter elegyéből álkristályosítva. Kitermelés 36%. B. lépés 3-[(2-formil-3-hidroxi-fenoxi)-metil]benzoesav-metilészter előállítása 3 g (0,01 mól) 3-[(2-formil-3-metoxi-fenoxi)meulj-benzoesav-metilésztert feloldunk 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és az oldathoz cseppenként 65 ml vízmentes éterben oldott 4,13 g (0,015 mól) magnéziumjodidot adunk. Az elegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5 és fél óráig melegítjük. A lehűtött elegyet 55 ml 10%os sósav-oldatra öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 95 : 5 arányú kloroform-metanol eleggyel felvesszük és rövid „floriszil” ágyon leszűrjük. A halványsárga oldatot bepárolva 3-[(2-formi!-3-hidroxi-fenoxi)-metil]-benzoesav-metilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 118-120 °C etilacetát és petroléter elegyéből átkristályosílva. Kitermelés: 1,3 g (45,5%) 19. példa 3 -[ ( 2-formil-3-hidroxi-fenoxi ) -met ilJ-benzoesav előállítása \ 18. példa szerint előállított 3-[(2-formil-3- hidroxi-fenoxi)]-metil-benzoesav-metilészterből 500 mg-ot (0,00175 mól) feloldunk 5 ml etanol és 5 ml In nátriumhidroxid oldatában, és szobahőmérsékleten 2 és fél óráig keverjük. Az oldatot vízzel hígítjuk és tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk hűtés közben. A képződött csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. 3-[(2-formil-3-hidroxifenoxi)-metil]-benzoesavat kapunk, melynek olvadáspontja 209-211 °C, etanol-víz elegyböl átkrislályosítva. Kitermelés: 0,29 g (61%). 20. példa Benzil-5- ( 2-formil-3-hidroxi-fenoxi ) -pentanoát előállítása A lépés Benzil-5-(2-formi!-3-metoxi-fenoxi)-pentanoát előállítása 1,52 g (0,01 mól)2-hidroxi-6-metoxi-benzaldehid 10 ml száraz dimetil-szulfoxidban készített oldatához nitrogénlégkörben hozzáadunk 1,12 g (0,01 mól) kálium-terc-butoxidot és a reakcióelegyet 5 percig keverjük. A kapott reakcióelegyhez 2,71 g (0,01 mól) benzil-5-bróm-pentanoátot csepegtetünk és a kapott oldatot 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az egyesített exlraktumokat vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. így az 5-(2-formil-3-metoxifenoxi)-pentanoátot kapjuk. Kitermelés: 2,22 g (65%) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
