190774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhayású éter származékok előállítására
1 190 774 2 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű éterek, valamint sóik előállítására. Az (I) általános képletű éterek gyógyászatilag értékes vegyületek, melyek a hemoglobinopathies, különösen pedig a sarlósejtes vérszegénység tüneti kezelésére használhatók. Minden felnőtt ember hemoglobinja négy polipeptid (globin) láncból áll, közülük kettő alfa, kettő pedig nem alfa jellegű, melyek együtt alkotják a hemoglobin tetramert. A láncok egy porfirin molekulát vesznek körül (haem), amely egy központi vas atomot tartalmaz, amelyhez az oxigén reverzibilisen kötődik. Az alfa és nem alfa láncokat kis mértékben különböző hosszúságú aminosav maradékok különböző egymásutánja alkotja, de ezek hasonló háromdimenziós szerkezettel rendelkeznek. Az átlagos felnőttnél (szemben az újszülöttel) a nem alfa láncok 96-97%-a a béta lánc, amely az alfa lánccal kapcsolódva alkotja az A (felnőtt) hemoglobin tetramert, alfa2 béta2-t, melyet HbA-val jelölünk. A savmaradékok sorrendje a láncban genetikailag meghatározott, és mint ilyen, örökletes jellemző, tehát az öröklődési képet mindkét szülő saját öröklődő hemoglobin típusa befolyásolja. A specifikus, ritka genetikai hibák következtében a normál béta láncot egy abnormális bétas lánc helyettesíti, amely az alfa lánccal egyesülve alkotja a sarló alakú hemoglobin tetramert, az alfajbéta^-et, melyet Hb-S-el jelölünk. A béta8 láncú gén szempontjából homozigóta egyedeknél, azaz az SS genotípusúaknál, akiknél nincs jelen Hb-A, fellép a sarlósejtes vérszegénység, mig a sarlósejtes jelleg azoknál a heterozigotáknál alakul ki, akik mind béta mind pedig bétas láncú génekkel rendelkeznek, azaz, AS genotipusúak, és így Hb-A és Hb-S keverékek. A sarlósejtes vérszegénység tulajdonképpen gyermekbetegség, és tünetek csecsemőkorban kezdenek kialakulni. Főbb megnyilvánulásai a krónikus hemolitikus anaemia és az érelzáródásos krízis, amely heves fájdalmat vált ki, valamint hosszan tartó és széles körű szervi károsodást okoz. Ilyenek például az ischemiás ulcusok, csont infarktusok, a proliferativ retinopátia, és az agyi trombózis. Ezen túlmenően szisztémás hatások is jelentkeznek, mint például a fertőzésekkel szemben növekvő fogékonyság, és csökkent mértékű növekedés és fejlődés. A klinikai esetek széles skálája ismeretes, és a betegek közül sokan már gyermekkorban meghalnak, míg a túlélők is rendszerint 30 éves koruk előtt elhaláloznak. (Úgy látszik, hogy a sarlósejtes jellegű egyedek megbetegedése és halandósága úgyszólván nem nagyobb, bár a tünetek azoknál is megjelenhetnek, akik két abnormális hemoglobint örököltek, sarlósejtes hemoglobin C betegség illetve thalassaemíás sarlósejtes betegség formájában.) A betegségért felelős genetikus mutáció leggyakoribb a fekete afrikaiaknál és az afro-amerikaiaknál, de előfordul a görögöknél, olaszoknál, Izraelben, Szaud-Arábiában és Indiában. Az USA-ban a gén gyakoriságát a fekete népesség 8-10%-ára becsülik, ami körülbelül 50 000 homozigotás egyedet jelent. A hemoglobin viselkedése (a Hb-S dominánsoknál) az erythrocitákbart (vörös vérsejtekben) a sarlósejtes vérszegénységben szenvedőknél más, mint a normál felnőtteknél (Hb-A dominánsoknál). Az eltérések az alábbiak: A. Oxigén disszociációs görbe Ha grafikont készítünk, melynek ordinátáján a hemoglobin oxigénnel való telítettségét ábrázoljuk az oxigén parciális nyomás függvényében (néha oxigén tenziónak is nevezik) jellegzetes S-alakú görbét kapunk. A normális ember véréből kapott görbéhez viszonyítva a sarlósejtes vérszegénységben szenvedők vérével elvégzett vizsgálat során kapott görbe jobbra tolódik el. Ez azt jelenti, hogy a sarló alakú vörös vérsejtekben a hemoglobinnak csökkent oxigén affinitása van a normális vörös vérsejtekéhez képest, azaz nagyobb oxigén nyomás szükséges ugyanolyan arányú telitettség eléréséhez. (A sarlósejtes jellegben szenvedő egyénektől vett vér esetében a görbe nem tér el jelentősen a normálistól.) B. Dezoxihemoglobin tét ramér Ha a sarlósejtes vérszegénységben szenvedők vörös vérsejtjét in vitro dezoxigénezzük fiziológiás körülmények között, a Hb-S hosszú polimerekké aggregálódik. Az aggregátum nem kovalens kötésű dezoxi Hb-S molekulából áll, melyek viszkózus parakristályos géllé rendeződnek, ami folyékony kristálynak vagy taktoidnak is tekinthető. Ezt a dezoxigénezés-függő gélképződési, amely az intakt vörös vérsejteknél is megfigyelhető különböző fizikai módszerek segítségével, például az optikai kettőstöréssel és az elektron mikroszkópiával, a vörös vérsejtek jellegzetes sarló alakú vagy maggal levél formájú deformációja (sarlösodás), illetve alakíthatóságának elvesztése kíséri. A normális felnőtt egyedek vörös vérsejtjeinél ilyen viselkedés nem figyelhető meg. A gélképződés és a sarlösodás visszafordítható oxigénezéssel, azaz ha a deoxo Hb-S-et oxigénezett formára alakítjuk vissza, kivéve azt a részt, amelyeket irreverzibilis sarló-celláknak nevezünk (ISC- nek), melyekre az jellemző, hogy nem képesek normál bikonkáv lemez alakúvá válni még a Hb-S gél feloldódása után sem. Bár a pontos összefüggések még nem teljesen tisztázottak, ismeretes, hogy a gélképződés, a sarlósodás és az alakíthatóság megszűnése a betegség kórélettanában szerepel : a sarló-sejtes vérszegénységben szenvedők vénás vérében a vörös vérsejtek 30-60%-a sarló alakú, míg a sarló-sejtes jellegű egyének esetében ez az arány csak körülbelül 1 % nagyságrendű. Mivelhogy a betegség eredete genetikus jellegű a sarló-sejtes vérszegénység gyógyítása igazából nem lehetséges semmiféle genetikai beavatkozással. Jelenleg a gyógyszeres kezelés csak a fájdalom és az aplasztikus krízis megszüntetésére korlátozódik, továbbá a fertőzés kezelésére és a kérdéses szerv terápiájára. Például műtéti beavatkozás vagy szülés előtt megelőzés céljából transzfúziót adnak (normális donoroktól). A jelenlegi kutatások elsődleges célja olyan gyógyszert találni, amely kompenzálja a sarlósejtes vérszegénység alapvető defektusát, de 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
