190774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhayású éter származékok előállítására
1 190 774 2 a betegség molekuláris patogenezisének megértésében elért eredmények ellenére sincs még olyan vegyület, amely elég hatásosnak, és egyúttal elég biztonságosnak bizonyult volna ahhoz, hogy általánosan elfogadják. [Bővebb áttekintést lásd J. Dean és A. N. Schechter: „Sickle -cell anaemia: Molecular and cellular bases of therapeutic approaches” New England Journal of Medicine, 299 (1978) 752-763, 804-811, és 863-870. oldal], A későbbiek során definiált (I) általános képletü vegyületek hatásosak a sarlósejtes vérszegénység tüneti kezelésében (azaz megszüntetik a betegség tüneteit és csökkentik az ilyen állapotban lévők szenvedését) és az alábbi tulajdonságokkal rendelkeznek : A) Elősegítik az oxigén oldódási görbének a balra tolódását a normál (AA genotipusú) emberi vér esetében az in vitro vizsgálatoknál, azaz növelik az oxigén affinitását, és stabilizálják a Hb-A-nak az oxigénezett formáját. B) Elősegítik a patkányvér esetében az oxigén oldódási görbe balra tolódását mind in vitro mind in vivo esetben. C) Elősegítik a homozigóta sarlósejtes (SS gén típusú) emberi vér esetében az oxigén oldódási görbe balra tolódását az in vitro vizsgálatoknál. D) Megakadályozzák a sarlósodás rohamos kialakulását in vitro vizsgálatoknál a homozigóta sarlócellás emberi vér esetében és elősegítik a már sarlósodott sejtek normál alakúra való visszaalakulását. Az (I) általános képletben Q1 jelentése (a) és (b) általános képletü csoport, amelyben Q2 és Q3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom és/vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, X jelentése ciano- vagy karboxilcsoport vagy 5- tetrazolilcsoport azzal a kikötéssel, hogy ha X jelentése 5-tetrazolilcsoport, Q’ jelentése az (a) általános képletü csoport. A Q2 és Q3 esetében az alkil rész célszerűen 1-2 szénatomszámú (azaz metil- vagy etilcsoport), de célszerűen metilcsoport. Az (1) általános képletü vegyületek csoportjába tartoznak azok is, amelyekben Q1 jelentése (CH2)2—CH2—X csoport, amelyben X jelentése karboxilcsoport vagy 5-tetrazolilcsoport. A találmányunk magában foglalja az X helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek 1-4 szénatomos alkilésztereinek és az aminocsoporton adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített amidjainak az előállítását is. Az (I) általános képletü vegyületek sóiban a biológiai aktivitást az éter (anion) rész biztosítja, és a kation szerepe kevésbé fontos, bár gyógyszer esetében célszerű valamely gyógyászatilag elfogadható kationt használni. Használható sók például az ammóniumsók, alkálifémsók, mint például a nátrium- és káliumsók, valamint a szerves bázisokkal alkotott sók. Az (I) általános képletü vegyületek közül megemlítjük továbbá azokat, amelyekben Q1 jelentése az (a) vagy (b) általános képletü csoport és ezekben X jelentése ciano-, 5-tetrazolil vagy —COY csoport, ahol Y jelentése—OR1 csoport, amelyben R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy ha X jelentése 5-tetrazolilcsoport, Q' jelentése az (a) általános képletü csoport, továbbá ezeknek a vegyületeknek a sóit. Az (I) általános képletü vegyületek közül elsősorban azok jelentősek, amelyekben X jelentése karboxilcsoport, valamint ezeknek a vegyületeknek a sói. Különösen jelentősek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Q1 jelentése —(CH2)3—COOH, (CH2)2— CHICHI—COOH, —(CH2)2—C(CH3)2—COOH és —C6H4— COOH-csoport, valamint ezeknek a vegyületeknek a sói. A továbbiakban különösen az az (1) általános képletü vegyület fontos, amelyben Q1 jelentése — (CH2)3—COOH csoport. Ezt a vegyületet, illetve ennek sóit a továbbiakban (la) jelű vegyületnek nevezzük. Az (I) általános képletü vegyületek valamint azok sói előállíthatók a hasonló szerkezetű vegyületek szintézisénél használt módszerekkel, így például a következő irodalmi helyeken leirt eljárások szerint: 1 „Protectiv groups in Organic Chemistry” Kiadó: J. F. W. McOmie, Plenum Press (1973) ISBN 0-306-30717-0 2. „Compendium of Organic Synthetic Methods” Kiadó: I. Z. Harrison and S. Harrison, Wiley-Interscience, Vol. L (1971) ISBN 0-471-35550-X Vol. II. (1974) ISBN 0-471-35551-8 és Vol. III. Kiadó L. S. Hegedős és L. Wade (1977) ISBN 0-471-36752-4 és 3. Ródd: „Chemistry of Carbon Compounds” 2. kiadó Elsevier Publ. Co. Az (I) általános képletü vegyületek találmány szerinti előállítása az alábbiak szerint történhet: 1 Az (I) általános képletü vegyületek előállíthatok a (IV) általános képletü vegyületekből. A (IV) általános képletben Q1 jelentése a fenti, —OZ2 jelentése hidroxilcsoporttá alakítható csoport, Z3 jelentése pedig formilcsoport, továbbá — OZ2 és Z3 együttesen az (V) általános képletnek megfelelően benzofurán-gyűrűt alkot. Z2 jelentése lehet többek között alkilcsoport, például 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, különösen metil-, etil-, izopropil- és terc-butilcsoport; aralkilcsoport, például benzilcsoport ; acilcsoport, például alkanoilcsoport, különösen olyan alkanoilcsoport, amelyben az alkil rész 1-4 szénatomszámú, például acetilcsoport; metoxi-etoxi-metilcsoport; és tetrahidro-piranilcsoport. Az ilyen csoportok eltávolíthatók, azaz hidrogénnel helyettesíthetők az ismert standard módszerek szerint. így például az alkilcsoport eltávolítható magnézium-jodiddal vagy nátrium-tiokrezoláttal vagy (alacsonyabb hőmérsékleten) olyan reagens használatával, mint például bőr triklorid, vagy bór-tribromid, például diklórmetános közegben. Az acilcsoport eltávolítható lúgos hidrolízissel. Az alkilcsoport, a metoxi-etoximetilcsoport és a tetrahidro-piranilcsoport eltávolítható savas hidrolízissel. Hidrogenolí/issel (pél3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
