190746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6alfa-metil-kortikoidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 A gyógyszerkészítményeket a szokásos módon állítjuk elő. A hatóanyagokat az alkalmas segédanyagokkal összekeverve a kívánt gyógyszertermékké, így például oldatokká, kenőcsökké, krémekké vagy gyógytapaszokká dolgozzuk fel. Az így előállított gyógyszerkésztítményekben a hatóanyag koncentrációja a kiszerelési formától függ, lociók és kenőcsök esetében a hatóanyag-koncentráció előnyösen 0,001 % — 1 %. Az új vegyületek a fentieken túlmenően még inhalációs készítmények előállítására is alkalmasak. Ezeket a készítményeket adott esetben a szokásos segédanyagok hozzáadásával készítjük el, és azokat a légutak allergiás megbetegedéseinek gyógyítására, mint például tüdőasztma (asthma bronchiale) vagy orrüreggyulladás (rhinitis) kezelésére alkalmazhatók. Az új kortikoidokat továbbá kapszulázott készítmények, tabletták vagy drazsék formájában orálisan is alkalmazhatjuk; ezek előnyösen 10—200 mg hatóanyagot tartalmaznak. További gyógyszerforma az adagolási egységenként 100—500 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió, melyet rektálisan lehet alkalmazni. Ezeket a gyógyszereket a bélhuzam allergiás eredetű megbetegedéseinek, mint például a fekélyes vastagbélgyulladás (colitis ulcerosa) vagy a granulomatózus vastagbélgyulladás (colitis granulomatosa) kezelésére is fel lehet használni. Az új (I) általános képletű 6a-metil-kortikoidok — ahol ____ egyszeres vagy kettős kötést jelent, R jelentése benzoiloxicsoport vagy legfeljebb 7 szénatomos alkanoiloxicsoport, X jelentése klóratom, hidroxilcsoport vagy legfeljebb 7 szénatomos alkanoiloxi-csoport, — szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületeket — ahol ____ jelentése a fenti és és R X’ jelentése klóratom vagy legfeljebb 7 szénatomos alkanoiloxicsoport — úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű 6a-metil-kortikoid — ahol a.........jelölés, X’ és R jelentése a fenti — A’(“’-helyzetű kettős kötésére hipoklórossavat addícionáltatunk, vagy az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ib) általános képletű vegyületeket — ahol ____ jelentése a fenti, R’ jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és X” jelentése hidroxilcsoport illetve klóratom — úgy állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületben — ahol ____ és R’ jelentése a fenti, R' jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — az ortoésztercsoüortot hidrolízissel illetve trimetil-klór-szilánnal végzett reakcióval felhasítjuk és kívánt esetben egy kapott olyan (Ib) általános képletű vegyületet — ahol X” jelentése hidroxilcsoport és ____ jelentése a fenti, R’ jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport — 21-helyzetben észterezünk. Ezeket az eljárásokat a 26 45 104, A 26 45 105, a 23 40 591 és a 19 58 549 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi bejelentésekben, illetve a 3 383 394 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban, valamint a J. Org. Chem. 38 (1973), 4203 irodalmi forrásban leírt és smertetett reakciókörülmények között lehet megvalósítani. Az alábbiakban következő kiviteli példák a találmány szerinti eljárás részletesebb ismertetésére szolgálnak. /. példa a) 5,0 g 9a-klór-ll/3,17a,21-trihidroxi-6a-metil-l,4- pregnadién-3,20-dion és 0,5 g piridinium-tozilát 35 ml dimetil-formamiddal és 350 ml benzollal készített oldatából 130 °C hőmérsékleten egy vízelválasztó feltéten keresztül ledesztillálunk 150 ml benzolt. A forró reakcióoldathoz ezután lassan hozzáadagolunk 10 ml ortoecetsav-trietilésztert, majd a benzol és a többi könnyen illó reakciókomponens ledesztillálását folytatjuk. Ezt követően az elegyhez 4 ml piridint adunk és azt vákuumban szárazra pároljuk. Olajos anyag formájában 9a-klór-17a,21-(etoxi-etilidén-dioxi)-ll/3-hidroxi-6a-metil■ l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk. b) A nyers 9a-klór-17a21-(etoxi-etilidén-dioxi)-ll/3- -hidroxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont 150 ml metanolban oldjuk és ezt az oldatot 54 ml 0,ln ecetsavval és 6 ml 0,1 mólos vizes nátrium-acetát-oldattal egy órán keresztül 100 °C hőmérsékletű fürdővel történő melegítés közben keverjük. Ezután az oldatot térfogatának egyharraadára bepároljuk, vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk és a kivonatot vízzel semlegesre mossuk. A kivonat szárítása és bepárolása útján egy nyers termékhez jutunk, melyet 500 g szilikagélen tisztítunk. Az eluálást fokozatosan növekvő mennyiségben (gradiens: 0—20%) acetont tartalmazó metilén-diklorid — aceton — eleggyel végezzük. Ilyen módon 4,6 g 17ceacetoxi-9a-klór-ll/3,21-di- I idroxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-dion terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 216—218 °C. 2. példa a) Az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon 2,0 g 9a-klór-ll/3,17a,21-trihidroxi-6a-metil-l,4-pregnacién-3,20-diont ortopropionsav-trietilészterrel reagáltatink. így olajos anyag formájában levő 9a-klór-17-a,21- -;etoxi-propilidén-dioxi)-ll/3-hidroxi-6a-metil-l,4-pregradién-3,20-diont állítunk elő. b) A nyers 9a-klór-17a,21-(etoxi-propilidén-dioxi)-ll/3- -iidroxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont az 1. példa t) pontjában ismertetett reakciónak vetjük alá, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. Ilyen módon 1,6 g 9a-klór-ll/3,21-dihidroxi-6a-metilT7a-propioniloxi-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 201—203 °C. 3 példa a) 65 ml dimetil-formamid és 15 ml piridin elegyében oldott 12,8 g 21-acetoxi-ll/3-hidroxi-6a-metil-17cepropioniloxi-l,4-pregnadién-3,20-dionhoz szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 8 ml metánszulfonsav-kloridot, majd a reakcióelegyet 80 °C hőmérsékletű fürdővel végzett melegítés közben 2 óra hosszat továbbkeverjük. Jeges vizes kicsapással és a szokásos feldolgozási művelete kkel nyers termékhez jutunk, melyet 800 g szilikagílen, fokozatosan növekedő mennyiségben aceton tartalmazó (gradiens: 0—8% aceton) metilén-diklorid — aceton — eleggyel végzett eluálással, tisztítunk. Ilyen módon 7,0 g 21-acetoxi-6a-metil-17a-propioniloxi-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-diont kapunk, melynek olvadíspontja: 185—187 °C. 2 190 746 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
