190746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6alfa-metil-kortikoidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 n46 2 b) 2,0 g 21-acetoxi-6a-metil-17a-propioniloxi-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-diont feloldunk 20 ml dioxánban, majd az oldathoz 1,8 g N-klór-szikcinimidet adunk. Ezután hozzácsepegtetünk 10 ml 10%-os perklórsavoldatot és a reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően jeges-vizes kicsapást végzünk és a terméket a szokásos módon feldolgozzuk. A nyers terméket 200 g szilikagélen tisztítjuk, az eluálást fokozatosan növekedő mennyiségben acetont tartalmazó (gradiens: 0—12% aceton) metilén-diklorid—aceton—eíeggyel végezzük. A kitermelés 1,6 g 21-acetox i-9a-klór-11 /3-hidrox i-6a-metil-17a-propioniloxi-l,4-pregnadién-3,20-dion, a vegyüld olvadáspontja: 232—233 °C. 4. példa a) 2,7 g trisz-trifenil-foszfm-ródium(I)-klorid 75 ml metanollal és 225 ml benzollal készített oldatát szobahőmérsékleten 1 óra hosszat előhidráljuk. 3,0 g 21-acetoxi-6a-propioniloxi-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-dion hozzáadása után a reakcióelegyet 6,5 órán keresztül továbbhidráljuk. Az elegyet ezután szárazra pároljuk és a maradékot 350 g szilikagélen, fokozatosan növekedő mennyiségben etil-acetátot tartalmazó (gradiens: 0—40% etil-acetát) hexán — etil-acetát—eleggyel tisztítjuk. Ilyen módon 2,5 g 21-acetoxi-6a-metil-17a-propioniloxi-4,9(ll)-pregnadién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 149—151 °C. b) A 3. példa b) pontja szerint 2,0 g 21-acetoxi-6a-metil-17a-propioniloxi-4,9(ll)-pregnadién-3,20-diont N-klór-szukcinimiddel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. Ilyen módon 1.05 g 21-acetoxi-9a-klór-ll/3-hidroxi-6a-metil-17a-propioniloxi-4-pregnén-3,20-diont állítunk elő, a vegyület olvadáspontja: 205—206 °C. 5. példa a) Az 1. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon 5.0 g 17a,21-dihidroxi-6a-metil-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-diont 10 ml ortopropionsav-trietilészterrel reagáltatunk és így olajos anyag formájában 17a,21-(etoxi-propilidén-dioxi)-6a-metil-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-diont kapunk. b) A nyers 17a,21-(etoxi-propilidén-dioxi)-6a-metil-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-diont 250 ml dimetil-formamidban 5 ml trimetil-klór-szilánnal keverjük, ezt a műveletet 80 °C hőmérsékletű fürdővel történő melegítés közben 20 órán keresztül végezzük. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk és a nyers terméket 600 g szilikagélen tisztítjuk. Az eluáláshoz fokozatosan növekedő mennyiségben acetont tartalmazó (gradiens: 0—12% aceton) metilén-diklorid — aceton — elegyet használunk. A kitermelés ilyen módon 3,5 g 21-klór-6a-metil-17a-propioniloxi-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-dion. c) A 3. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon 1.5 g 21-klór-6a-17a-propioniloxi-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-diont N-klór-szukcinimiddel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a nyers terméket tisztítjuk. Ilyen módon 1,32 g 9a,21-diklór-ll/3-hidroxi-6a-metil-17c*-propioniloxi-l ,4-pregnadién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 239—241 °C. 6 példa a) Az 1. példa a) pontjában ismertetett módszerrel 2.0 g 17o,21-dihidroxi-6a-metil-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-diont ortovajsav-trietilészterrel reagáltatunk és így olajos anyag formájában 17a,21-(etoxi-butilidén-dioxi)-6a-metil-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-diont kapunk. b) A nyers 17o,21-(etoxi-butilidén-dioxi)-6a-metil-1,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-diont — az 1. példa b) pontja szerint — 0,1 n ecetsavból és 0,1 mólos nátrium-acetát-oldatból álló eleggyel reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. Ilyen módon 1.5 g 17of-butiriloxi-21-hidroxi-6a-metil-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-dionhoz jutunk. c) 1,0 g 17a-butiriloxi-21-hidroxi-6a-metiI-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-dion 10 ml piridinnel készített oldatát 1 órán át szobahőmérsékleten 5,0 ml ecetsavanhidriddel keverjük és ezt követően a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk. Aceton-hexánelegyből végzett átkristályosítás után 930 mg 21-acetoxi-17a-butiriloxi-6a-metil-1,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-diont kapunk. d) A 3. példa b) pontjában leírt reakciókörülmények között 800 mg 21-acetoxi-17a-butiriloxi-6a-metil-1,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-diont N-klór-szukcinimiddel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a nyers terméket tisztítjuk. így 650 mg 21-acetoxi-17a-butiriloxi-6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont állítunk elő, melynek olvadáspontja: 227—229 °C. 7. példa a) 12,2 g réz(I)-jodid 240 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten és argonatmoszféra alatt hozzácsepegtetünk 60 ml 1,6 mólos litium-metil-oldatot. Ezután az elegyet még 15 percig 0 °C-on továbbkeverjük, majd a sárgás színű oldatot —30 °C-ra lehűtjük. Ezután cseppenként hozzáadjuk 9.6 g 17a-hidroxi-6a-metil-21-valeriloxi-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-dion oldatát, majd a reakcióelegyet 40 percig —30 °C hőmérsékleten továbbkeverjük. Ezt követően jéghideg telített ammónium-klorid-oldatra öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat a szokásos módon feldolgozzuk és a nyers terméket 100 g szilikagélen tisztítjuk. Az eluálást fokozatosan növekedő mennyiségben acetont tartalmazó (gradiens: 0—12% aceton) metilén-diklorid — aceton — eleggyel végezzük. így 7,3 g 21-hidroxi-6a-metil-17o-valeriloxi-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-diont kapunk. b) A 6. példa c) pontjában leírtakkal analóg módon 5,0 g 21-hidroxi-6a-metil-17a-valeriloxi-1,4,9(1 l)-pregnatrién-3,20-diont propionsavanhidriddel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a nyers terméket tisztítjuk. így 4,6 g 6a-metil-21-propioniloxi-17a-valeriloxi-1,4,9(1 l)-pregnatrién-3,20-dionhoz jutunk. c) 4,0 g 6o!-metil-21-propioniloxi-17a-valeriloxi-1,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-diont a 3. példa b) pontja szerint N-klór-szukcinimiddel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztításnak vetjük alá. Ilyen módon a kitermelés 2,9 g 9a-klór-ll/3-hidroxi-6a-metil-21-propioniloxi-17a-valeriloxi-l,4-pregnadién-3,20-dion, a vegyület olvadáspontja: 257—259 °C. 8. példa a) Az 1. példa a) pontjában leírt módszerrel 5,0 g 17a,21-dihidroxi-6a-metil-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20- -diont 10 ml ortobenzoesav-trietilészterrel 17a,21-(etoxi-benzilidén-dioxi)-6a-metil-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20- -dionná alakítunk át és a vegyületet feldolgozzuk. b) A nyers 17a,21-(etoxi-benzilidén-dioxi)-6a-metil-1,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-diont az 5. példa b) pontjában leírt reakciókörülmények között trimetil-klór-szilánnal r 10 15 20 25 30 35 43 45 50 55 60 65 4
