190740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új [4-(diaril-metilidén)-piperidino]-alkil-piridinon-származékok előállítására
1 190 740 2 VIII. példa 600 rész bróm-benzol és 223 rész alumínium-klorid kevert meleg (40 °C) elegyéhez részletekben hozzáadunk 168,8 rész l-acetil-4-piperidin-karbonil-kloridot. Az adagolás befejezése után a keverést 1 órán át folytatjuk 50 °C hőmérsékleten és 1 éjszakán át szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 1500 rész aprított jég és hidrogén-klorid elegyébe öntjük. A kapott reakcióelegyet alaposan összekeverjük. A kiváló terméket kiszűrjük, 2,2-oxi-biszpropánnal mossuk és 2250 rész triklór-metán és 200 rész víz elegyébe oldjuk. A fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot 280 rész 2,2-oxi-biszpropánban szuszpendáljuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 94 rész (38%) l-acetiI-4-(4-bróm-benzoil)-piperidint kapunk, op. 120 °C (15. számú intermedier). 52,5 rész l-bróm-4-fluor-benzolból 7,5 rész magnéziumból és 216 rész tetrahidrofuránból készített Grignardkomplexhez keverés és visszafolyatás közben hozzácsepegtetjük 94 rész l-acetil-4-(4-bróm-benzoil)-piperidin 450 rész tetrahidrofuránban készített oldatát. Az adagolás befejezése után a keverést 5 órán át folytatjuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet lehűtjük, 300 rész aprított jég és 40 rész ecetsav elegyébe öntjük és 15 percig keverjük. A kapott reakcíóelegyhez hozzáadunk 450 rész metil-benzolt. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot felveszszük metil-benzolban és a kapott reakcióelegyet bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatgráfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán/metanol (90:10 térf/térf) elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. így 75 rész l-acetil-a-(4-bróm-fenil)-oi-(4-fluor-fenil)-4-piridin-metanolt kapunk visszamaradó anyagként (16. számú intermedier). 75 rész l-acetil-a-(4-bróm-fenil)-a-(4-fluor-fenil)-4- -piperidin-metanol, 600 rész tömény sósav-oldat és 80 rész etanol elegyét keverés és visszafolyatás közben forraljuk 18 órán át. A reakcióelegyet bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz 500 rész vizet adunk. A kapott oldatot ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük. A kapott terméket kétszer 370 rész tri klór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 rész vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként ammóniával telített triklór-metán/metanol (90:10 térf/térf) elegyet alkalmazunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolban hidrokloridsójává alakítjuk. A kapott reakcióelegyet bepároljuk. A visszamaradó anyagot 80 rész acetonitrilben megszilárdítjuk. A kapott terméket kiszűrjük (az I. szűrletet félretesszük) és 0 °C hőmérsékleten 160 rész acetonitriiből kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűrjük (a II. szűrletet félretesszük) és szárítjuk. így 36 rész 4-[(4-bróm-fenil)-(4-fluor-fenil)-metilénj-pipieridin-hidrokioridot kapunk. Az I. és II. szűrletet 40 rész térfogatra pároljuk be. A bepárolt anyagot hagyjuk kristályosodni. A kapott terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 4 rész 4-[(4-bróm-fenil)-(4-fluor-fenil)-metilén]-piperidin-hidrokloridot kapunk. Az összes kitermelés 40 rész (75%) 4-[(4-bróm-fenil)-(4- -fluor-fenil)-metilén]-piperidin-hidroklorid (17. számú intermedier). IX. példa 134 rész 4-klór-I-metil-piperidinből, 25 rész magnéziumból és 652,5 rész tetrahidrofuránból készített, lehűtött Grignard-komplexhez keverés közben hozzácsepegtetjük 170 rész (4-fluor-fenil)-(3-piridinil)-metanon 405 rész tetrahidrofuránban készített oldatát 10—20 °C hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a keverést 1 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten és 30 percen át visszafolyatás közben. Lehűlés után a reakcióelegyet aprított jég és ammónium-klorid elegyébe történő öntéssel elbontjuk. Ezután 270 rész metil-benzolt adunk a reakcióelegyhez. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot acetónitrilben aktív szénnel forraljuk. A szenet Hyflo-n kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk, így 240 rész (95%) a-(4-fluor-fenil)-a-(l-metil-4-piperidinil)-3-piridin-metanolt kapunk viszszamaradó anyagként (18. számú intermedier). 240 rész a-(4-fluor-fenil)-a-(l-metil-4-piperidinil)-3- -piridin-metanol és 900 rész 48%-os vizes hidrogénbromid-oldat elegyét 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet térfogatának 1/3-ára pároljuk be. A kapott reakcióelegyet a nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A kapott terméket 4-metil-2-pentaonáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként ammóniával telített triklór-metán/metanol (90:10 térf/térf) elegyét alkalmazunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot petrolétcr/2,2’-oxi-biszpropán (10:1 térf/térf) elegyéből kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 112,5 rész (48%) 3-[(4-fluor-feniI)-(l-metil-4-piperidini’idén)-metil]-piridint kapunk, op. 93,1 °C (19. számú intermedier). 180 rész klórhangyasav-etilészter 600 rész triklórmetánban készített oldatához hozzácsepegtetjük 110 rész 3-[(4-fluor-fenil)-(l-metil-4-piperidinilidén)-metil]-piridin 600 rész triklór-metánban készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet a visszafolyatási hőmérsékletig melegítjük és keverés és visszafolyatás közben forraljuk 16 órán át. A reakcióelegyet bepároljuk. A visszamaradó anyagot vízben keverjük és nátrium-hidroxid-oldattal meglugosítjuk. A kapott terméket 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 100 rész (75%) etil-4-[(4-fluor-fenil)-(3-piridinil)metilén]-l-piridin-karboxilátot kapunk visszamaradó anyagként (20. számú intermedier). 100 rész etil-4-[(4-fluor-fenil)-(3~piridinil)-metilén]-l-piperidin-karboxilát és 375 rész 48%-os hidrogén-bromid-oldat elegyét 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2,2-oxi-biszpropánnai mossuk. A 2,2- -oxi-biszpropánt dekantáljuk és a visszamaradó anyagot összekeverjük vízzel, majd nátrium-hidroxid-oldattal meglugosítjuk. A kapott terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (2x), eluálószerként ammóniával telített triklór-metán/metanol (80:20 térf/térf) elegyet alkalmazunk. A főfrakciót összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk, így 30 rész (37%) 3-[(4-fluor-fenil)-(4-piperidinilidén)-metil]-piridint kapunk visszamaradó anyagként (21. számú intermedier). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 10
