190740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új [4-(diaril-metilidén)-piperidino]-alkil-piridinon-származékok előállítására
1 190 740 2 A leírt eljárás szerint a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazva állítjuk elő a 4-[(4-fluor-fenil)-(2-tieniI)-metilén]-piperidint (22. számú intermedier). X. példa 50,9 rész a,o-bisz(4-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-l-(fenil-metil)-4-piridin-metanol 270 rész tetrahidrofuránban készített oldatához keverés közben hozzáadunk 750 rész 1 n hidrogén-klorid-oldatot. A reakcióelegyet először 7 órán át a visszafolyatásí hőmérsékleten, majd 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló terméket kiszűrjük és félretesszük. A szűrletet bepároljuk, míg az összes tetrahidrofüránt eltávolítjuk. Lehűlés után a kiváló szilárd terméket kiszűrjük és az előzőek szerint félretett kivált termékkel együtt 80 rész acetonitrilben szuszpendáljuk. A kapott terméket kiszűrjük és melegítés közben összekeverjük 40 rész acetonitrillel. 10 °C hőmérsékletre történő lehűtés után keletkező terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 32,6 rész (58,7%) 4-[bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-l-(fenil-metil)-3-piperidinol-hidrokloridot kapunk, op. 166 °C (23. számú intermedier). 27,8 rész 4-[bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-l-(fenil-metil)-3-piperidinol-hidroklorid és 200 rész metanol elegyét normál nyomáson szobahőmérsékleten 3 rész 10%-os csontszénre felvitt palládium-katalizátorral hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk, A visszamaradó anyagot 80 rész acetonitrilben szuszpendáljuk. A kapott terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 21,9 rész (100 % ) 4- [bisz (4-fluor-fenil)-metilén]-3 -piperidinol-hidrokloridot kapunk, op. > 260 °C (24. számú intermedier). XI. példa 141,5 rész 4-piridin-karbonil-klorid-hidroklorid 400 rész fluor-benzolban készített, hűtött (jégfürdő) oldatához keverés közben részletekben hozzáadunk 399 rész alumínium-kloridot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet lassan visszafolyatásí hőmérsékletéig melegítjük és 6 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, aprított jégre öntjük és 240 rész 10 n sósav-oldattal megsavanyítjuk. A fázisokat elválasztjuk. A savas vizes fázist 2 x 180 rész metil-benzollal mossuk és 60%-os nátrium-hidroxidoldattal erősen meglugosítjuk. A kapott terméket háromszor extraháljuk diklór-metánnal. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 900 rész metil-benzolban és az oldatot aktív szénné kezeljük. A szenet kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2,2:oxi-biszpropánból kristályosítjuk. így 152 rész (75,5%) (4-fluor-fenil)(4-piridinil)-metanont kapunk, op. 85,5 °C (25. számú intermedier). 22,72 rész l-bróm-4-fluor-benzolból, 3,2 rész magnéziumból és 45 rész vízmentes tetrahidrofuránból Grignard-komplexet készítünk. A komplexet 2-propanon/szén-dioxidban lehűtjük —20 °C és —25 °C közötti hőmérsékletre. Hozzácsepegtetjük 20,1 rész (4-fluorfenil)-(4-piridinil)-metanon 45 rész vízmentes metilbenzolban készített oldatát 30 perc alatt —20 °C hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. 0 °C hőmérsékletre történő lehűtés után a reakcióelegyet 50 rész ecetsav becsepegtetésével elbontjuk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, a kiváló terméket kiszűrjük és félretesszük. A szűrletből a szerves fázist elválasztjuk, 50 rész vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot és a kivált terméket (az előzőekben félretettük) vízzel mossuk és 180 rész metil-benzollal azeotróp desztilláljuk. A szilárd desztillátumot 80 rész acetonitrilben szuszpendáljuk. A kapott terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 28 rész (94%) a,a-bisz(4-fluor-fenil)-4-pirídin-metanolt kapunk (26. számú intermedier). 89,2 rész a,a-bisz(4-fluor-fenil)-4-piridin-metanol és 720 rész acetonitril elegyéhez a visszafolyatásí hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk 56,5 rész (bróm-metil)-benzolt. Az adagolás befejezése után a keverést 22 óráig folytatjuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet 1 hétvégén szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A terméket kiszűrjük és félretesszük. A szűrletet 50 rész térfogatúra pároljuk be. A kapott terméket hagyjuk kristályosodni. Kiszűrjük és az előzőek szerint félretett termékkel együtt 2,2-oxi-biszpropánnal mossuk és szárítjuk. így 139,5 rész (99,2%) 4-[bisz(4-fluor-fenil)-híd-roxi-metil]-l-(fenil-metiI)-piridinium-bromidot kapunk (27. számú intermedier). 140,5 rész 4-[bisz(4-fluor-fenil)-hidroxi-metil]-l-(fenilmetil)-piridinium-bromid 640 rész metanolban készített oldatához keverés közben részletekben 2 óra alatt hozzáadunk szobahőmérsékleten (szükséges esetben jegesvizes hűtést alkalmazunk) 15,1 rész nátrium-bór-hidridet. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percig keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után 800 rész vizet adunk a reakcióelegyhez, majd 1 éjszakán át állni hagyjuk. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, míg az összes metanolt eltávolítjuk. Az így kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 1040 rész diklór-metánt. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist 200 rész vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk A visszamaradó anyagot felvesszük száraz metilbenzolban és a kapott reakcióelegyet bepároljuk. így 111 rész (94,5%) a,a-bisz(4-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-l-(fenil metil)-4-piridin-metanolt kapunk olajként (28. számú intermedier). 50,9 rész a,a-bisz(4-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-l-(fenil-metil)-4-piridin-metanol, 320 rész metanol és 800 rész 1 n sósav-oldat elegyét először 3 órán át a visszafolyatási hőmérsékleten, majd 56 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, míg az összes metanolt eltávolítjuk. A szabad bázist ammóniumhidroxiddal szabadítjuk fel. A kapott terméket 1040 rész diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot 100 rész vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A viszszamaradó anyagot feloldjuk 270 rész N,N-dimetilformamidban. A kapott reakcióelegyet 60 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 80 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,5 rész 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük 80 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. Az így kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 9 rész jód-metánt és az adagolás befejezése után a kapott reakcióelegyet 30 percig melegítjük 40 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet 2000 rész jeges vízre öntjük. A kapott terméket 2 x 400 rész metil-benzollal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán/metanol (98:2 térf/térf) elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepárol5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
