190740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új [4-(diaril-metilidén)-piperidino]-alkil-piridinon-származékok előállítására
2 190 740 elegyéből kristályosítjuk. így 36 rész 6-(2-klór-etil)-7- -metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk (5. számú intermedier). IV. példa 30 rész 4-hidroxi-2-merkapto-6-metil-5-pirimidin-etanol, 6,8 rész nátrium-hidroxid, 15 rész nátrium-hidrogén-karbonát és 100 rész 2-propanon elegyét szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 180 rész tetrahidrofuránt és 170 rész vizet. A kapott reakcióelegyhez egyszerre hozzáadunk 25 rész 3-klór-2-butanon és 0,2 rész trietil-benzil-amimónium-kloridot és az egészet 1 órán át 60 °C hőmérsékleten melegítjük keverés közben. A keverést 1 éjszakán át folytatjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet kisózzuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 36 rész 5-(2-hidroxi-etiI)-6-metil-2-[(l-metil-2-oxo-propil)-tio]-4(3H)-pirimidinont kapunk olajként (6. számú intermedier). 36 rész 5-(2-hidroxi-etil)-6-metil-2-[(l-metil-2-oxo-propil)-tio]-4(3H)-pirimidinon és 240 rész 60%-os, ecetsavban készített hidrogén-bromid-oldat elegyét 4 órán át keverés közben 90 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó anyagot 400 rész 2-propanolban szuszpendáljuk. A kapott szilárd terméket kiszűrjük, 2-propanonnal mossuk és szárítjuk, így 44 rész 6-(2-bróm-etil)-2,3,7-trimetil-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on-mono(hidrogén-bromid)-ot kapunk, op. 172 °C (7. számú intermedier). V. példa 90 rész 5-nitro-2-piridin-amin, 90 rész 3-acetil-4,5- -dihidro-2(3H)-furanon és 810 rész metil-benzol elegyét szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 510 rész foszforil-kloridot, ennek során a hőmérséklet 40 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet lassan visszafolyatásig melegítjük és 5 órán át visszafolyatás közben keverjük. Az oldószert lepároljuk. A visszamaradó forró anyagot aprított jég és ammóníum-hidroxid elegyébe öntjük. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, a kapott terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A viszszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán/metanol (97:3 térf/térf) elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 2,21oxi-biszpropánból kristályosítjuk. így 54,8 rész 3-(2-klór-etil)-2-metil-7-nitro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ont kapunk, op. 170 °C (8. számú intermedier). 40 rész 3-(2-kIór-etil)-2-metil-7-nitro-4H-pirido[l,2-a] pirimidin-4-on és 240 rész metanol elegyét normál nyomáson szobahőmérsékleten 0,5 rész platina-oxiddal hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán/etano (95:5 térf/térf) elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepároljuk. A visszamaradó anyagot acetonitrilben és 2-propanolban hidrokloridsójává alakítjuk. A sót kiszűrjük és melegítés közben vízben oldjuk. A kapott oldatot aktív szénnel kezeljük. A szenet Hyflo-n kiszűrjük és a szűrőpogácsát vízzel mossuk. A szűrletet összekeverjük híg ammónium-hidroxi-oldattal. A kiváló terméket kiszűrjük, vízzel és petroléterrel mossuk, majd szárítjuk. így 19,4 rész 7-amino-3-(2-klór--etil)-2-metil-4H-pirido[l,2-a]-pirimidin-4-ont kapunk, op. 185 °C (9. számú intermedier). VI. példa 5 a) 112,2 rész l-bróm-4-metoxi-benzolbóI, 15 rész magnéziumból és 540 rész tetrahidrofuránból készített Grignard-komplexhez keverés és visszafolyatás közben hozzácsepegtetjük 84 rész etil-4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidin-karboxilát 360 rész tetrahidrofuránban készített ol- 10 datât. Az adagolás befejezése után a keverést 2 órán át folyfaijuk visszafolyatás közben. 10 °C hőmérsékletre történő lehűtés után a reakcióelegyet 300 rész darabos jég és 40 rész ecetsav elegyébe öntjük. A kapott reakcióelegyet 5 percig keverjük, majd hozzáadunk 360 rész 15 metil-benzolt. A szerves fázist elválasztjuk, szűrjük és bepároljuk, így 100 rész etil-4-[(4-fluor-fenil)-hidroxi-(4-metoxi-fenil)-metil]-l-piperidin-karboxilátot kapunk olajként (10. számú intermedier), b) 100 rész etil-4-[(4-fluor-fenil)-hidroxi-(4-metoxi- 20 -fen:l)-metil]-l-piperidin-karboxilát, 1200 rész tömény sósav-oldat és 160 rész etanol elegyét visszafolyatás és keverés közben, forraljuk 24 órán át. A reakcióelegybe gázhalmazállapotú hidrogén-kloridot vezetünk be telítődésig, majd 64 órán át keverés és visszafolyatás közben 25 forraljuk. A kapott reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó olajos anyagot feloldjuk 1000 rész vízben melegítés közben. Lehűlés után a kapott oldatot 2 x 210 rész 1,1- oxi-biszetánnal és lúgos ammónium-hidroxid-oldattal mossuk. A kiváló terméket kiszűrjük és 160 rész aceton- 30 tirilben szuszpendáljuk. A kapott terméket kiszűrjük és kétszer 80 rész metanolban szuszpendáljuk. így szárítás után 44,4 rész (52%) 4-[(4-fluor-fenil)-(4-piperidinilidén)-metil]-fenolt kapunk, op. 260 °C (11. számú intermedier). 35 VII. példa a) 70 rész l-bróm-4-fluor-benzolból és 10 rész magnéziumból 270 rész tetrahidrofuránban készített Grignardkomplexhez keverés és visszafolyatás közben hozzácse-4Q pegtetjük 25 rész etil-l-(fenil-metil)-4-piperidin-karboxilát 90 rész tetrahidrofuránban készített oldatát. Az adagolás befejezése után a keverést 2 órán át folytatjuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet lehűtjük és telített ammónium-klorid-oldatba öntjük. A szerves fázist 45 elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 40 rész a,a- bisz(4-fluor-fenil)-l-(fenil-metil)-4-piperidin-metanolt kapunk visszamaradó anyagként (12. számú intermedier). b) 40 rész a,a-bisz(4-fluor-fenil)-l-(fenil-metil)-4- 50 -piperidín-metanol, 120 rész sósav-oldat és 50 rész ecetsav elegyét keverés és visszafolyatás közben forraljuk 2 órán át. A reakcióelegyet lehűtjük, vizet és metil-benzolt adunk hozzá. így 3 réteget kapunk. A két felülúszó fázist elvá'asztjuk és ammónium-hidroxid-oldattal keverjük. A 55 szerzés fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 26 rész 4-[bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-l-(fenil-metil)-piperidint kapunk (13. számú intermedier). c) 1,6 rész 4-[bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-l-(fenil-metil)-piperidin és 80 rész metanol elegyét normál nyo-60 máson, szobahőmérsékleten 1 rész csontszénre felvitt 5%-os ródium jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 1,2 rész 4-[bisz(4- -fluer-fenil)-metilén]-piperidint kapunk visszamaradó 65 anyagként (14. számú intermedier). 9
