190740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új [4-(diaril-metilidén)-piperidino]-alkil-piridinon-származékok előállítására
190 740 2 juk. így 29,6 rész (57%) 4-[bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-3-metoxi-l-(fenil-metil)-piperidint kapunk (29. számú intermedier). 29,6 rész 4-[bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-3-metoxi-l-(fenil-metil)-piperidin és 200 rész metanol elegyét normál nyomáson szobahőmérsékleten 2 rész 10%-os, csontszénre felvitt palládium-katalizátorral hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként először ammóniával telített triklór-metán/metanol (90:10 térf/térf) elegyet, majd triklór-metán/metanol (80:20 térf/térf) elegyet alkalmazunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolban hidroldoridsójává alakítjuk. A kapott reakcióelegyet bepároljuk. A visszamaradó olajos anyag 70 rész l,l:oxi-bisze tanban megszilárdul. A kapott terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 16,3 rész (63,4%) 4-[bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-3- -metoxi-piperidin-hidrokloridot kapunk (30. számú intermedier). XII. példa 15 rész magnéziumból, 112,2 rész l-bróm-4-metoxi-benzolból és 540 rész tetrahidrofuránból készített Grignard-komplexhez keverés és visszafolyatás közben hozzácsepegtetjük 80 rész etil-4-benzoil-l-piperidin-karboxilát 360 rész tetrahidrofuránban készített oldatát. Az adagolás befejezése után a keverést és a visszafolyatást 2 órán át folytatjuk. A reakcióelegynek 1 éjszakán át történő lehűlése után a reakcióelegyet 300 rész aprított jég és 40 rész ecetsav 10 °C hőmérsékletű elegyére öntjük. 15 percig tartó keverés után a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A visszamaradó anyagot háromszor szuszpendáljuk 70 rész 2,21oxi-biszpropánban, és a 2,2Loxi-biszpropánt minden alkalommal dekantáljuk. A visszamaradó anyagot szárazra pároljuk, így 106 rész etil-4-[hidroxi-(4-metoxi-fenil)-fenil-metil]-1-piperidin-karboxilátot kapunk (31. számú intermedier). 106 rész etil-4-[hidroxi-(4-metoxi-fenil)-fenil-metil]-l-piperidin-karboxilát, 1200 rész tömény sósav-oldat és 200 rész etanol elegyét 18 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyen gázhalmazállapotú hidrogén-kloridot buborékoltatunk át és a keverést 18 órán át folytatjuk a visszafolyatási hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk 200 rész etanol és 1950 rész 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat elegyében. A reakcióelegyet 1 éjszakán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot 1000 rész vízben szuszpendáljuk és ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük. A kapott olajat feloldjuk 2100 rész triklór-metánban. A kapott oldatot 500 rész vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és lepároljuk. A visszamaradó anyagot 3 x 70 rész 2,21oxi-biszpropánban szuszpendáljuk, és a 2,2-biszpropánt minden alkalommal lepároljuk. A visszamaradó anyagot 40 rész acetonitrilben megszilárdítjuk. A kapott terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 20 rész (25%) 4-[fenil-(4-piperidinilidén)-metilj-fenolt kapunk, op. > 260 °C (32. számú intermedier). 1 XIII. példa 80,2 rész 4-klór-l-metil-piperidinből, 14,6 rész magnéziumból és 270 rész tetrahidrofuránból készített Grignard-komplexhez keverés és visszafolyatás közben hozzácsepegtetjük 101 rész (2-fluor-fenil)-fenil-metanon 450 rész tetrahidrofuránban készített oldatát. Az adagolás befejezése után a keverést 18 óráig folytatjuk a visszafolyatási hőmérsékleten. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük és 32 rész ammónium-kloridnak 160 rész vízben készített oldatával elbontjuk. A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük, a kapott terméket kiszűrjük és tetrahidrofuránna! mossuk. A szűrletet bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük metil-benzolban, majd a metilbenzolt forrásban lévő vízfürdőn bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 700 rész 2,21oxi-biszpropánban. A kapott zavaros oldatot szűrjük és a szűrleten gázhalmazállapotú hidrogén-kloridot buborékoltatunk át. A kapott szilárd terméket kiszűrjük és 1000 rész vízben szuszpendáljuk. A szuszpenziót ammónium-hidroxidoldattal kezeljük és kétszer 280 rész l.boxi-biszetánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot 240 rész acetonitrilből kristályosítjuk. 0 °C hőmérsékleten történő lehűtés után a kapott terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 66 rész (44%) a-(2-fluor-fenil)-l-metil-a-fenil-4 piperidin-metanolt kapunk (33. számú intermedier). 66 rész ö-(2-fluor-fenil)-l-metil-a-fenil-4-piperidin-metanol és 450 rész metil-benzol elegyéhez keverés közben hozzácsepegtetünk 28,2 rész klórhangyasav-etilésztert. Az adagolás befejezése után a keverést 1 éjszakán át folytatjuk a visszafolyatási hőmérsékleten. A reakcióelegyet 630 rész dimetil-benzollal hígítjuk, majd 1 éjszakán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A kiváló csapadékot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyag 210 rész 2,2-biszpropánnal történő elkeverés során kristályosodik. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 27 rész (34,5%) etil-4-[(2-fluor-fenil-)-hidroxi-fenil-metil]-l-piperidin-karboxilátot kapunk (34. számú intermedier). 26 rész etil-4-[(2-fluor-fenil)-hidroxi-fenil-metil]-l-piperidin-karboxilát és 375 rész 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat elegyét 60 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a viszszamaradó anyagot 250 rész vízben szuszpendáljuk. A kapott reakcióelegyet ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott terméket háromszor 300 rész triklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán/metanol ammóniával telített (90:10 térf/térf) elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolban hidrokloridsójává alakítjuk. A kapott reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó anyagot 80 rész acetonitrilben szuszpendáljuk. A kapott terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 14,3 rész (65%) 4-[(2-fluor-fenil)-fenil-metilénj-piperidin-hidrokloridot kapunk, op. 260 °C (35. számú intermedier). B. A végtermékek előállítása XIV. példa 3,8 rész 6-(2-klór-etil)-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, 3,5 rész 4-[bisz(4-fluor-fenil)-metilén]piperidin, 10 rész nátrium-karbonát, 0,1 rész kálium-jodid és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
