190730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spergualinszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 730 2 17. 10-[N-(7-guanidino-heptanoiI)-0-benzil-L-szeril] --1,5 -benzil-oxi-karbonil-1,5,10-triazadekán-hidroklorid NMR (DMSO-dí) ő = 1,0—2,0 (b, 18H) 2,0-2,4 (b, 2H) 2,7-3,5 (b, 10H) 3,58 (d, 2H, J=6Hz) 4,2-4,8 (b, 1H) 4,47 (s, 2H) 5,01 (s, 2H) 5,05 (s, 2H) 6,9-8,3 (b, 8H) 7,29 (2, 5H) 7,33 (s, 10H) TLC (kloroform:metanol:ecetsav = 9:1:0,3 térf. arány) Rf = 0,2 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-szeril]-l ,5,10-triazadekán-trihidroklorid NMR (DMSO-d6) Ô = 1,0-1,8 (b, 16H) 1,8-2,4 (b, 4H) 2,6—3,5 (b, 11H) 3,55 (d, 2H, J = 5Hz) 4.0- 4,3 (b, 1H) 7.0- 9,6 (b, 12H) IR (KBr) (cm"1) = 3350, 2940, 1655,1540, 1470, 1160, 1060 TLC (n-propanol:piridin:víz:ecetsav = 6:4:3:2 térf. arány) Rf = 0,6 [o:]f) -5,0° (c = 0,5 H20) MS (FD) m/z 430 (M + 1) 18 példa 1,04 g (kb. 15 mmól) 10-[(7-guanidino-heptanoil)-DL-homoszeril]-l,5-di(terc-butoxi-karbonil)-l,5,10-triazadekán-acetátot hűtés közben feloldottunk 3 ml trifluor-ecetsavban. Az oldatot ezután 5 óra hosszat kevertük szoba- 30 hőmérsékleten a terc-butoxi-karbonil-csoport eliminálása céljából. A rekció befejezése után a trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláltuk. A maradékhoz hozzáadtunk 10 ml 1 n sósavat, és az elegyet csökkentett nyomá- 35 son bepároltuk, így 0,97 g olajos terméket kaptunk. Az olajos terméket oldottuk 10 ml desztillált vízben, és az oldatot kromatografaltuk egy 230 ml-es CM-Sephadex C-25 (Na*) oszlopon. Az oszlopot gradiens eluálással eluáltuk 1200 ml desztillált víz és 1200 ml 0,9 mól/l-es vizes nát- 40 rium-klorid oldat között. Az aktív frakciókat összegyűjtöttük, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A száraz anyaghoz metanolt adtunk, és az oldhatatlan nátrium-kloridot leszűrtük. Ezt a tisztítási lépést még egyszer megismételtük. A kis mennyiségű maradék nát- 45 rium-klorid eltávolítása céljából a kapott olajos anyagot feloldottuk 5 ml metanolban, és egy 100 ml-es Sephadex LH-20 oszlopon átengedtük. Az oszlopot metanollal eluáltuk, és az aktív frakciókat összegyűjtöttük, és csökkentett nyomáson bepároltuk, így 0,38 g 10-[N-(7-guanidino- 50 -heptanoil)-DL-homoszeril]-l,5,10-triazadekán-trihidrokloridot kapunk. Ezt az olajos terméket feloldottuk 4 ml desztillált vízben, és az oldhatatlan részt leszűrtük. A szűrletet fogyasztva megszárítottuk, és 0,37 g terméket kaptunk 45%-os kitermeléssel. 55 Fizikai adatok: NMR (DMSO-dí): S = 0,6-2,0 (b, 14H), 2,0-2,3 (b, 4H) 2,6-4,0 (b, 15H), 4,0—4,7 (b, 1H) 6,0-9,5 (b, 10H) 60 IR (KBr): v (cm'1) = 3380, 2940, 1650, 1530, 1470, 1380, 1165, 1055, 965 TLC (n-propanol:piridin:víz:ecetsav = 6:4:3:2tf. arány) Rf = 0,4 MS (FD): m/z 416 (M + 1) 65 1. referenciapélda (1) I0-(N,N-fialil-glicil)-],5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10- -triazadekán 1,24 g (30 mmól) l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5-10-triazadekánt feloldottunk 100 ml tetrahidrofuránban, és 4,90 ml (35,00 mmól) trietil-amint adtunk az oldathoz jeges hűtés közben. Ezután hozzáadtunk 10,6 g (35,0 mmól) ital il-glicin és N-hidroxi-szukcinimid észterét, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten reagáltattuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot feloldottuk 1200 ml etil-acetátban. Az oldatot mostuk rendre 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal, 0,5 n sósavval, és telített vizes nátrium-kloriddal. Az etil-acetátos fázist szárítottuk vízmentes nátrium-szulfát fölött, a szárítószert kiszűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot etil-acetát és etil-éter elegyéből kristályosítottuk. A kristályokat leszűrtük, szárítottuk, és így 14,6 g terméket kaptunk 81,0%-os kitermeléssel. Fizikai adatok: Op: 102-104 °C NMR (DMSO-de): ő = 1,0—2,2 (b, 6H), 2,7—3,6 (b, 8H) 4,20 (s, 2H, 5,01 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,8— -8,4 (b, 2H), 7,30 (2, 10H), 7,84 (s, 4H) TLC (kloroform: metanol:ecetsav = 95:5:3 térf. arány): Rf = 0,4 A kiindulási l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekánt a következőképpen szintetizáltuk. 55,0 g (350 mmól) l-(4-aminobutil)-hexahidro-pirimidint és 92,0 g (420 mmól) etoxi-karbonil-ftalimidet feloldottunk 580 ml dimetil-szulfoxidban. Az oldathoz hozzáadtunk 42,0 g (700 mmól) jégecetet és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten reagáltattuk keverés közben. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot feloldottuk 200 ml desztillált vízben, és az oldat pH-ját 1-re állítottuk be koncentrált sósav segítségével, majd folytattuk az oldat bepárlását. A maradékot 20
