190730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spergualinszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 730 átkristályosítottuk etanolból, és 46,9 g 10-ftalil-l,5,10- -triazadekán-dihidrokloridot kaptunk sárgás kristályok formájában, 38,5%-os kitermeléssel. Fizikai adatok: Op: 244-246 °C NMR (D2): ô = 1,5-2,0 (b, 4H), 2,0-2,5 (m, 2H), 2,9-3,5 (b, 6H), 3,5-3,9 (b, 2H), 7,76 (s, 4H) 27,9 g (80,0 mmól) kapott 10-ftalil-l,5,10-triazadekán-dihidrokloridot feloldottunk 300 ml kloroformban. Az oldathoz hozzáadtunk 43,9 g (160 mmól) benzil-S-4,6-dimetil-pirimidin-2-il-tio-karbamátot, és 17,8 g (17,6 mmól) trietil-amint, és az elegyet keverés közben 6 óra hoszszat reagáltattuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet mostuk 1 n sósavval és nátrium-klorid vizes oldatával, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk. A szárított anyagot csökkentett nyomáson bepároltuk, és kvantitatív kitermeléssel 43,1 g 10-ftalil-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-1,5,10-triazadekánt kaptunk halvány sárga olaj formájában. Fizikai adatok: NMR (CDClj): <5 = 1,3-2,1 (b, 6H), 1,9-3,9 (m, 8H) 5,10 (s, 4H), 7,30, 7,33 (s, s, 10H) 7,73 (m, 4H) 31,3 g (57,6 mmól) kapott 10-ftalil-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekánt feloldottunk 600 ml etanolban. 18,2 g (291 mmól) 80%-os hidrazin-hidrátot adtunk az oldathoz, és az elegyet éjszakán át visszafolyó hűtő alatt forraltuk. A kicsapódott kristályokat leszűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot feloldottuk 300 ml etil-acetátban, és az oldatot extraháltuk hígított sósavval, így az előállítandó vegyületet a vizes fázisba vittük. A vizes fázist mostuk etil-acetáttal, és nátrium-karbonátot adtunk hozzá a pH 10 értékre történő beállítása érdekében. A kivált olajos anyagot extraháltuk 500 ml etil-acetáttal, és az etil-acetátos fázist mostuk nátrium-klorid telített vizes oldatával, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és így 20,1 g 1,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekánt kaptunk 84,8 %-os kitermeléssel. Fizikai adatok: NMR (CDCI3): ő = 1,0-2,3 (b, 8H), 2,3-2,9 (b, 2H), 2,9-3,5 (m, 6H), 5,05 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,1-6,1 (b, 1H) 7,30 (s, 10H). (2) 10-Glicil-l ,5-dibenzil-oxi-karbonil-] ,5,10-triazadekán 370 ml etanol és 6,00 g (120 mmól) hidrazin-hidrát elegyéhez hozzáadtunk 14,4 g (24,0 mmól) 10-(N,N-ftalil-glicil)-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10, triazadekánt, és az elegyet 2 óra hosszat forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az oldhatatlan részt leszűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. Az olajos maradékot feloldottuk 300 ml etil-acetátban, és az oldatot mostuk 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és desztillált vízzel. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítottuk, és leszűrtük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, és 12,5 g terméket kaptunk olajos anyag formájában kvantitatív .kitermeléssel. Fizikai adatok: NMR (CDCU): <5 = 0,8-2,1 (b, 6H), 2,8-3,5 (b, 10H), 5,0-6,1 (b, 2H), 5,06 (s, 2H) 5,10 (s, 2H), 7,33 (s, 10H) TLC (kloroform:metanol:ecetsav = 95:5:3 térf. arány): Rf = 0,1 (3) 10-[N- (7-guanidino-heptanoil)-glicil]-l,5-dibenziloxi-karbonil-l,5,10-triazadekán-hidroklorid 12,5 g (kb. 24 mmól) 10-glicil-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán-hidrokloridot feloldottunk 20 ml tetrahidrofuránban. 4,00 ml (29,0 mmól) trietil-amint adtunk hozzá jeges hűtés közben. Az elegyhez ezután hozzáadtunk 1,3 g (kb. 30 mmól) 7-guanidino-heptánsav-hidroklorid, N-hidroxi-szukcinimid és 50 ml dimetil-formamid elegyet, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten reagáltattuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, az olajos maradékot feloldottuk 700 ml etil-acetátban, és az oldatot mostuk nátrium-kloriddal telített 0,5 n sósavoldattal. A mosás alatt kivált csekély olajos anyagot kismennyiségű etanollal oldatba vittük. Ezután az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és leszűrtük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, és így 20,8 g olajos*érméket kaptunk kvantitatív kitermeléssel. Fizikai adatok: NMR (CDCI3) Ô = 0,8-1,9 (b, 14H), 1,9-2,4 (b, 2H) 2,7-3,5 (b, 10H), 3,5-4,0 (b, 2H) 5,04 (s, 4H), 6,2-8,0 (b, 8H) 7,27 (s, 10H) TLC (n-butanol:ecetsav:víz = 4:1:1 térf. arány) Rf = 0,3 A fenti eljárásban használt 7-guanidino-heptánsav-hidroklorid és N-szukcinimid észterét a következőképpen szintetizáltuk: 50,0 g (0,344 mól) 7-aminoheptánsavat és 63,5 g (0,514 mól) metil-izokarbamidot feloldottunk 250 ml 50 térf. %-os vizes metanolban. Az oldathoz cseppenként hozzáadtuk 34,4 g (0,858 mól) nátrium-hidroxid 400 ml vízzel készült oldatát. Ezután az elegyet éjszakán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson felére bepároltuk, majd hűtés közben kristályosítottuk, és fehár kristályok váltak ki. A fehér kristályokat leszűrtük, szárítottuk, és így 42,6 g 7-guanidino-heptánsavat kaptunk 66,1 %-os kitermeléssel. Fizikai adatok: NMR (D20 + DC1): 6 = 1,0-2,0 (b, 8H), 2,2-2,6 (m, 2H), 3,0-3,3 (m, 2H) TLC (kloroform:metanol: 17% ammóniás víz = 2:2:1) Rf = 0,5 9-guanidino-nonánsavat hasonlóképpen szintetizáltunk 9-aminononánsavból, melynek fizikai adatai a következők: NMR (DMSO+dg+DCl): á = 0,9-1,9 (b, 12H), 2,0--2,4 (m, 2H) 2,9-3,4 (m, 2H) TLC (n-propanol:víz: 29% ammóniás víz = 10:3:0,15 térf. arány) Rf = 0,6 18,7 g (10 mmól) 7-guanidino-heptánsavat feloldottunk 1 n sósavban, és az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk, így 2,24 g (10 mmól) 7-guanidino-heptánsav-hidrokloridot kaptunk. Ezt a terméket feloldottuk 10 ml vízmentes dimetil-formamidban, és hozzáadtunk keverés és jeges hűtés közben rendre 2,06 g (10 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és 1,00 g (12 mmól) N-hidroxi-szukcinimidet. Az elegyet 30 percig 0 °C-on kevertük, majd hagytuk felmelegedni szobahőmérsékletre, és tovább reagáltattuk egy éjszakán át. A kicsapódott diçiklohexil-karbamidot leszűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékhoz hozzáadtunk 10 ml etil-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
