190729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenetil- alfa-fenil-piperidin-3-propiononitril-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 190 729 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 1-fenil-a-fenil piperidin-3-propiononitrü-származiékok, és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben — R,, Rj, R3, R, és Rs jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport (3-6 szénatomos) cikloalkil-(1-4 szénatomos) alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkoxicsoport, illetve az R,, R2, R3, R4 és R5 csoportok közül két szomszédos metilén-dioxi- vagy etilén-dioxicsoport, Rt jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-6, «énatomos cikloalkilcsoport'Vagy (3-6 szénatomos)-cikloalkil-(l-4 szénatomos) alkilcsoport és R?, R8 és R9 jelentése hidrogénatom, vagy metoxicsoport. A fenti vegyületek gyógyászatban elfogadható savakkal képzett addíciós sói is a találmány tárgyát képezik. A találmány szerinti vegyületek két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, és így két diasZtereoizomer-pár formájában léteznek, amelyeket sóik frakcionált kristályosításával, illetve! kromatográfiás eljárással elválaszthatunk. Az A diasztereoizomer-pár oxalátja kevésbé oldódó, mint a B diasztereoizomer-páré. Az A és B diasztereoizomer-párok NMR-spektnimai különbözőek, és ez azonosításukat lehetővé teszi. Mindkét diasztereoizomer-pár enantiomerjei is a találmány párját képezik, ezek kinyerhetők: — akár optikailag aktív savakkal képezett sóinak frakcionált kristályosítása útján, — akár az olyan (II) általános képletű vegyületből kiinduló szintézis útján, amelynek a piperidin gyűrűben levő egyik szénatomja ismert sztereokémiái szerkezettel rendelkezik. Ez a szintézis a piperidingyűrű szénatomjának sztereokémiája szerint a két diasztereoizomer-pár RS és SS, illetve RR és RS konfigurációjához vezet; ezek a diasztereoizomerek sóik frakcionált kristályosításával vagy kromatográfiás eljárással elválaszthatók egymástól. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben az R1( R2, R3, R» és Rs helyettesítők közül kettőnek a jelentése hidrogénatomtól eltérő, így halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, (3-6 szénatomos) cikloalkil-(l-4 szénatomos) alkoxi-(l-4 szénatomos) alkoxicsoport, R«, R7, Rg és R9 jelentése a fenti és különösen előnyösek azok, ahol R,, R2, R3, R4 és R3 metoxicsoportot, metil-tio-csoportot, metil-csoportot vagy 2-(cilkopropil-metoxi)-etoxicsoportot, hidrogén-, klór- vagy fluoratomot jelent, illetve az R,, R2, R3, R, és Rs csoportok közül két szomszédos metilén-dioxi- vagy etilén-dioxicsoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül azok, amelyekben R* izopropil-, etil-, ciklopentil-, ciklopropil-metUcsoport, vagy hidrogénatom előnyösek, és különösen előnyösek azok, ahol R« jelentése izopropilcsoport. A találmány tárgya szerint az (I) általános képletű vegyületeket a csatolt rajzon szereplő (II) -I- (IH)R—(I) reakcióábra értelmében állítjuk elő, ahol X jelentése reakcióképes csoport, mint halogénatom, 5' vagy egy alkil-szulfonil- illetve aril-szulfonilcsoport. A (H) általános képletű kiindulási vegyületek részben újak, részben a szakirodalomból ismertek. A szóbanforgó vegyületeket a szakirodalomban leírt módon úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (A) általános képletű vegyüle- 10 tét és egy R«A (Y olyan labilis csoport, mint X) általános képletű vegyületet reagáltatunk — dimetil-szulfoxidban nátrium-karbonát jelenlétében, — dimetil-formamidban, nátrium-hidrid jelenlétében. — toluolban nátrium-amid jelenlétében. 15 A (III) általános képletű kiindulási vegyületek újak, és az 1., 2., illetve 3. folyamatábra szerint állíthatók elő, ahol CDI = karbonil-diimidazol és DCCI = diciklohexil-karbodiimid. 20 A (H) általános képletű, és a (ül) általános képletű vegyületek közötti reakciót megvalósíthatjuk — akár toluolban, nátrium-amid jelenlétében, 60-110 °C közötti hőmérsékleten, — akár tetrahidrofurán és hexametil-foszforsav-triamid 25 elegyében, lítium-diizopropil-amid jelenlétében, —60 — +20 °C közötti hőmérséklet-tartományban, — akár valamilyen erős szervetlen bázis, mint például nátrium-karbonát segítségével végzett fázistranszformáció útján, amit egy oldószerben, mint például toluolban 30 vagy metilén-dikloridban és valamilyen kvatemer ammónium-vegyület, mint például tetrabutil-ammónium-klorid illetve -bromid jelenlétében, 20 — 100 °C reakcióhőmérsékleten végzünk. A következő példák a találmányt közelebbről megma- 35 gyarázzák. Az IR-és NMR-spektrumok analízise bizonyítja a vegyületek szerkezetét. 1. példa a-(3,4-Diklór-fenil)-l-[2- (3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-a-(l- 40 -metil-etil)-piperidin-3-propiononitril 1.1 l-[(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-3-hidroxi-metil-piperidin 50 ml metil-etil-ketonban levő 16 g (0,08 mól) 3,4-dimetoxi-fenil-etil-klorid, 9,2 g (0,08 mól) 3-hidroxi-metil- 45 -piperidin, 2 g nátrium-jodid és 17 g nátrium-karbonát elegyét egy napon keresztül a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot éterrel és híg nátrium-karbonát-oldattal felvesszük. Az éteres fázist vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát 50 felett szárítjuk és bepároljuk. Izopropil-éterből végzett átkristályosítás után l-[(3,4-di-metoxi-fenil)-etil]-3-hidroxi-metil-piperidint kapunk, melynek olvadáspontja 89 °C. Ennek a vegyületnek a klórhidrátját acetonban állítjuk elő oly módon, hogy a bázist hidrogén-klorid éteres olda- 55 tával reagáltatjuk. A só olvadáspontja 167 °C. A kitermelés az elméleti hozam 45%-a. 1.2. l-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-3-klór-metil-piperidin 60 50 ml kloroformban 4,8 g (0,0152 mól) az 1.1. pont szerint előállított klórhidrát és 5,4 g (0,045 mól) kéndiklorid-oxid (SOCl2) elegyét 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a kapott maradékot toluollal 2
