190729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenetil- alfa-fenil-piperidin-3-propiononitril-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 190 729 felvesszük. Bepárlás után l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-klór-metil-piperidin-hidroklorid kristályosodik ki. A kapott sót acetonnal és éterrel mossuk, ami után a vegyület 171 °C-on olvad. Ha ezt a sót éterrel és egy karbonát vizes oldatával reá- 5 gáltatjuk, úgy az olajos konzisztenciájú bázist kapjuk meg. A kitermelés az elméleti hozam 79%-a. 1.3. a- (3,4-Diklór-fenil) -l-[2-(.3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-a-(l-metil-etil)-piperidin-3-propiononitril 1 q 40 ml toluolban levő 5 g (0,0219 mól) 2-(3,4-diklór-fenil)-2-izopropil-acetonitrilt, 6 g (0,02 mól) l-[2-(3,4- -dimetoxi-fenil)-etil]-3-klór-metil-piperidint és 1,96 g (0,024 mól) nátrium-amidot (50%-os toluolos szuszpenzió) fél órán keresztül 70 °C hőmérsékleten tartunk. 15 Ezután az elegy hőmérsékletét fokozatosan a visszafolyatás hőmérsékletéig emeljük, és két órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és éterrel extraháljuk, majd jeges vízre öntjük. A terméket a szokásos módon nyerjük ki, vagyis az éteres extrakcióval ka- 20 pott szerves fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk. így olyan csapadékot kapunk, amely metanolból végzett átkristályosítás után az A diasztereoizomer-pár oxaiátját adja (olvadáspont: 208 °C); ezt előbb bázissá alakítjuk át, majd ebből klórhidrátot képezünk (olvadáspont: 25 220 °C). A kitermelés az elméleti hozam 22%-a. A szűrletből meglúgosítással nyerjük ki a B diasztereoizomer-párt. Egy olajos anyagot kapunk, amelyet alkohol és éter elegyében fumaráttá alakítunk át (olvadáspont: 176 °C). 30 Ezután a bázist felszabadítjuk, és azt hidrokloriddá alakítjuk át (olvadáspont: 201 °C). A kitermelés az elméleti hozam 11%-a. 2. példa l-[2-(3,4-Dimetil-fenil)-etil]-a- (3,4-dimetoxi-fenil)-a-(l-metil-etil)-piperidin-3-propiononitril 3,5 g (0,0117 mól) l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-klór-metil-piperidin, 2,7 g (0,0123 mól) 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-izopropil-acetonintril és 1,09 g (0,014 mól) nátrium-amid (50%-os toluol szuszpenzió) elegyét 30 ml toluolban 8 órán keresztül a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk, és eközben 6 órai forralás után hozzáadunk 0,1 g fenti nitrilt és 0,04 g nátrium-amidot (50%-os szuszpenzió). A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, éter és víz keverékével felvesszük, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos anyagot oxálsavval oxaláttá alakítjuk át. Kristályosítás útján megkapjuk a két diasztereoizomer-pár egyikét. Metanolból végzett átkristályosítás után az oxalát formájában lévő A diasztereoizomer-pár 203 °C-on olvad. A kapott anyagot előbb bázissá, majd ezeket a jobban oldódó fumaráttá alakítjuk át, melynek olvadáspontja: 105 °C. A kitermelés az elméleti hozam 32%-a. A B diasztereoizomer-párt oxalát alakjában a szűrletből nyerjük ki. A vegyület — átkristályosítás után — 179 °C-on olvad. A kitermelés az elméleti hozam 18%-a. 3. példa ‘ 60 l-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-a-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-oí-(l-metil-etil)-piperidin-3-propiononitril 5,3 g (0,0178 mól) l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3- -klór-metil-piperidin, 4,7 g (0,019 mól) 2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2-izopropil-acetonitril és 1,7 g (0,0212 mól) 55 nátrium-amid (50%-os toluolos szuszpenzió) elegyét 40 ml toluolban 16 órán keresztül nitrogénatmoszféra alatt a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk. A reakció folyamán feleslegben vett további nitrilt és ekvimoláris mennyiségű nátrium-amidot adunk a reakcióelegyhez, amíg a klórtartalmú kiindulási vegyület teljesen át nem alakul a forralás során. A szokásos mosás és szárítás után olajos anyagot kapunk, amelyet etanolban oxaláttá alakítunk át. A két diasztereoizomer-párt kromatográfiás eljárással választjuk szét, és sóvá alakítjuk át. A fumarát formájában levő A diasztereoizomer-pár 146 °C-on olvad. A kitermelés az elméleti hozam 18%-a. A B diasztereoizomer-pár klórhidrát formájában van és ennek olvadáspontja: 192 °C. A kitermelés az elméleti hozam 10%-a. 4. példa l-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-a-(2-metoxi-3,4-metilén--dioxi-fenil)-<x-(l-metil-etil)-piperidin-3-propiononitril 4.1. 2-(2-Metoxi-3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-izopropil-acetonitril A kiindulási vegyületként szükséges 2-(2-metoxi-3,4- -metilén-dioxi-fenil)-acetonitril előállítását az irodalomban A. Robertson és W.B. Whalley írta le, 1.: J. Chem. Soc. 1440 (1954). 100 ml dimetil-formamidban felszuszpendálunk 1,7 g (0,036 mól) nátrium-hidridet (50%-os olajos szuszpenzió), majd ehhez hozzáadunk 20 ml dimetilformamidban oldott 6,5 g (0,034 mól) fent említett nitrilt. A hozzáadás befejezése után 3,4 ml (0,036 mól) 2- -bróm-propánt adagolunk a reakcióelegyhez, és azt szobahőmérsékleten 1/2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután 200 ml jeges vízre öntjük, és éterrel kétszer extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (az eluálószer metilén-diklorid), majd a kapott halványsárga olajos anyagot összegyűjtjük. A kitermelés az elméleti hozam 71%-a. 4.2. Az l-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-3-klór-metil-piperidint az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő. A kitermelés az elméleti hozam 79%-a. 4.3. 7-/2- (,3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-a- (2-metoxi -3,4-metilén-dioxi-fenil)-a-(l-metil-etil)-piperidin-3-propiononitril 1,82 ml (0,025 mól) diizopropil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal és 50 ml hexametil-foszforsav-triamiddal (HMPT) készített oldatát —60 °C-ra lehűtjük. Ezután —60 °C-on argongáz atmoszféra alatt hozzáadunk 10,6 ml (0,025 mól) butil-lítiumot (1,6 mólos hexános butil-lítium-oldat), majd 15 percig keverjük az anyagot, és hozzáadunk az 1. pont szerint készített nitrilből 4,7 g-ot (0,02 mól) 40 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet fél órán át keverjük, és —40 °C-ra hagyjuk felmelegedni, majd azt újra lehűtjük —60 °C-ra és 40 ml tetrahidroftiránban oldott 4,5 g (0,015 mól) l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-klór-metil-piperidint adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 48 órán keresztül állni hagyjuk. Ezután jeges vízre öntjük, majd két ízben éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk, jszűtjük, és bepároljuk. 35 40 45 50 55 3
