190728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo [3,4-g] kinolin származékok előállítására
190 728 2 A találmány tárgya új eljárás pirazolo[3,4-g]-kinoIin-származékok előállítására. Oktahidropirazolo[3,4-g]kinolinok egy csoportját íiják le az 1980. április 15-én közzétett, 4 198 415 sz. amerikai szabadalmi leírásban és az 1980. október 28-án közzétett, 4 230 861 számú amerikai szabadalmi leírásban. Ezen szabadalmi leírások az a) reakcióvázlat szerinti reakciót ismertetik. E reakcióvázlat általános képleteiben R hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkil-, allil- vagy benzilcsoport, R1 hidrogénatomot vagy COOZ’ általános képlett! csoportot jelent, melyben Z’jelentése 1-2 szénatomos alkil-, benzil-, a-metil-benzil- vagy fenil-etil-csoport. Azok a (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületek, melyekben R1 hidrogénatomot és R 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy allilcsoportot jelent, a prolaktin-kiválasztás gátlására és a Parkinson-szindróma kezelésére használhatók. A (Illa) és (IHb) általános képletű vegyületek, ahol R és R1 hidrogénatomot, R benzilcsoportot vagy R1 -COOZ’ általános képletű csoportot jelent, 6-oxo-dekahidrokinolint a (II) általános képletű köztitermékké dimetil-formamid-acetál reagens, például dimetil-formamid-dimetil-acetál segítségével alakítják át. A találmány szerint meglepő módon azt találtuk, hogy egy új keto-köztiterméken keresztül előnyösebb úton állíthatók elő a fenti (ma) és (Illb) általános képletű vegyületek. Az új köztitermék előnye, hogy olcsóbb reagensek használhatók, magasabb lesz a végtermék kitermelése és nincs szükség a keto-köztitermék izolálására, bár kívánt esetben izolálható. így a találmány szerint tökéletesített eljárást dolgoztunk ki (Illa) és (Illb) általános képletű pirazol[3,4-g]kinolin-származékok előállítására, melyet az 1. reakcióvázlat szerint végzünk. Az 1. reakcióvázlat általános képleteiben R 1-3 szénatomos alkilcsoport, R' hidrogénatom vagy 2-3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport. Az 1. reakcióvázlat szerint az (I) általános képletű transz-dl-l-szubsztituált-3- adott esetben szubsztituált -6-oxo-dekahirdokinolint 1-6 szénatomos alkil-formiáttal formilezünk bázis jelenlétében, és így transz-dl-l-szubsztituált-3- (adott esetben szubsztituált)-6-oxo-7-formil-dekahidrokinolint kapunk, mely több tautomer szerkezettel (IVa-d) írható le. E köztiterméket szokásosan nem izoláljuk és a kapott formában jellemezzük, de in situ azonnal hidrazinnal reagáltatjuk és így tautomer ma általános képletű transz-dl-5-szubsztituált-7- adott esetben szubsztituált-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH-pirazolo(3,4- -g)kinolinból és mb általános képletű transz-dl-5-szubsztituált-7- adott esetben szubsztituált-4-4a,5,6,7,8,8a,9- -oktahidro-2H-pirazol(3,4-g)kinolinból álló keveréket kapunk. A formilezett termék, melyet az 1. reakcióvázlatban négy tautomer szerkezettel (IVa-d) írtunk le, vizes oldatban túlnyomórészt ikerionos szerkezetű (TVb). Azonban a négy tautomer forma dinamikus egyensúlyban van, és e leírásban, amikor egyetlen szerkezetet ábrázolunk vagy írunk le, értelemszerűen a többi három formáról is szó van. A különböző fenti általános képletnek a rezonancia-elmélet szerinti határszerkezetei szintén beleértendők a termék szerkezetébe, így a IVb és a IVb’ általános képletű rezonanciahibridek. 1 Az 1. reakcióvázlat szerinti fenti reakció első művelete módosított Claisen-kondenzáció, ahol egy szomszédos karbonilcsoport által aktivált metiléncsoportot acilezünk bázis jelenlétében. Bázisként általában nátrium-etilátot használunk. Azonban a szakember számára nyilvánvaló módon más bázisokat, mint alkálifém-terc-alkoxidokat és -hidrideket, különösen kálium-ferc-butoxidot, kálium-íe/c-amil-alkoxidot, vagy nátrium-hidridet is használhatunk. A Claisen-kondenzációt (I—TV) szokásosan poláros oldószerben, célszerűen etanolos oldatban hajtjuk végre. Az is nyilvánvaló, hogy reakcióközegként más kisszénatomszámú alkanolokat és hasonló poláris vízmentes oldószereket is alkalmazhtunk. Alkalmas oldószer például a tetrahidrofurán (THF), dietil-éter, dimetoxi-etán, dioxán, dimetil-szulfoxid (DMSO), dimetil-formamid (DMF) és fórc-butanol. Az 1. reakcióvázlat egész folyamatához előnyben részesítjük a THF-t. Bár a reakcióhőmérséklet nem kritikus, mintegy —20 °C és visszafolyatás közötti tartományt alkalmazhatunk, előnyben részesítve a 0 °C és szobahőmérséklet közötti tartományt. A gyűrűzáródási reakcióhoz (IV—1113+1110) hidrazint adtunk meg, de hidrazin-hidrát vagy hidrazinsók ugyancsak eredményesen használhatók. A gyűrűzáródási művelethez alkalmas oldószer a víz, C,-C„alkanolok — különösen fórc-butanol —, THF, DMSO, dimetoxi-etán, dioxán és dietil-éter. A reakciót mintegy 0 °C és visszafolyatási hőmérséklet között hajtjuk végre, de előnyben részesítjük a szobahőmérsékletet. Az 1. reakcióvázlatban leírt szintézis előnye, hogy az eljárás mindkét művelete ugyanabban a reaktorban hajtható végre, azaz ,,one-pot” (,,egy-edényes”) eljárás. Ezért előnyben részesítjük a mindkét reakcióhoz alkalmas oldószereket, mint THF-t, DMSO-t, íerc-butanolt, dinetoxi-etánt, dietil-étert és dioxánt, különösen a THF-t. Szükség esetén vizet vagy egy 1-4 szénatomos alkanolt adhatunk az oldószerrendszerhez. 13-0 közötti pH-tartoraányt alkalmazhatunk, de előnyben részesítjük a 9 körüli pH-értéket. Az utóbbit úgy állítjuk be, hogy a reakcióelegyhez 10%-os sósavoldatot (1 mól) adunk. Bár 0 CC és visszafolyatási hőmérséklet között dolgozhatunk, előnyben részesítjük a szobahőméréskletet. Másik előny, hogy a pirazol-tautomerek (IlIa+IIIb) kitermelése felülmúlja a korábbi eljárásét, ahol reagensként dimetil-formamid-dimetil-acetál használatos. További előny, hogy az előnyben részesített formilező reagens — az etil-formiát — lényegesen olcsóbb a dimetil-formamid-dimetil-acetálhoz képest. Kiemelendő, hogy az I általános képletű keton-kiindulási anyag számozása eltér a ül általános képletű pirazolvégtermékétől. így a kinolin-nitrogéntartalommal szomszédos aszimmetrikus „hídfő” szénatom számozása a ketonban 8a, míg a pirazolban 4a. Ezenfelül a másik aszimmetrikus , .hídfő” szénatom számozása a ketonban 4a, míg a végtermékben 8a. A Illa és Illb általános képletű racém párt szokásosan cisz-dl és transz-dl párnak nevezik. A cisz-dl párban a molekula konfigurációja a C-4a és C-8a helyzetben 4aR,8aS és 4aS,8aR, és transz-dl párban 4aR,8aR és 4aS,8aS. A kiindulási kémiai konfiguráció természetesen változatlan marad a pirazolo-kinolin szintézise folyamán, mivel a Claisen-kondenzáció és az ezt követő gyűrűzáródás a hidrazinnal nem befolyásolja a konfigurációt. \ találmány szerinti eljárásban az 1. reakcióvázlatban szereplő (I) általános képletű transz-dl-racetát és szétválasztott izomerjei (la és Ib) egyaránt alkalmazhatók. 5' 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
