190728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo [3,4-g] kinolin származékok előállítására
1 190 728 2 A 2. reakcióvázlatban a kívánt 4aR-4,4a,5,6,7,8,8a,9- -oktahidro-lH(és 2H)-pirazolo-[3,4-g]kinolin előállítása céljából megismételjük az 1. reakcióvázlatban megadott reakciósort, a kívánt izomer, azaz 4aR,8aR-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokinolin alkalmazásával. A 2. reakcióvázlat szerinti eljárás előnye, hogy a transz-dl-ketont (I) bontjuk fel és a tiszta 4aR,8aR-sztereoizomert (la) ciklizáljuk optikailag aktív transz-4aR,8aR-oktahirdo-pirazolo[3,4-g]kinolin előállítása céljából, a transz-dl-racemát ciklizálása és a transz-dl-pirazolo-kinolin felbontása helyett. Minthogy a racém keverékének a felbontás folyamán legalább a fele elvész, gazdaságosabb egy kiindulási anyag felét elveszteni, mint a végterméknek a felét, különös tekintettel arra, hogy a szerves reakciók, mint a keto-kinolinnak pirazolo-kinolinná való ciklizálása, sohasem kvantitatívak. A találmányt ismertető alábbi példákban a következő rövidítéseket használjuk: THF = tetrahidrofurán TLC = vékonyréteg-kromatográfia 1. példa 1,5 g kálium-rerobutoxidot bemérünk száraz 250 mles gömblombikba. 25 ml THF-t adunk hozzá a kálium-terc-butoxid feloldása céljából. Ezután a butoxidos oldathoz 0,81 ml etil-formilátot, 0,97 g transz-dl-l-n-propil -6-oxo-dekahidrokinolint és 10 ml THF-t tartalmazó oldatot adunk. A reakcióelegyet körülbelül 45 pecig szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután 2 ml hidrazint adunk hozzá, majd annyi 15%-os vizes sósavoldatot, hogy a pH-t körülbelül 9-ig csökkentsük. A kapott reakciókeveréket 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, ekkor TLC-vei keton-kiindulási anyag már nem mutatható ki. A reakciókeveréket híg (10%) vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük és a lúgos elegyet azonos térfogatú metilén-dikloriddal extraháljuk. A kivonatot megszárítva és az oldószert vákuumban lepárolva 1,31 g sárga olajat kapunk, amely nyers transz-dl-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a-9-oktahidro-l(és 2H)-pirazoIo[3,4 g] kinolinból áll. 2. példa 25 ml-es gömblombikba nátrium-hidrid ásványolajjal készült 55%-os szuszpenziójából annyit mérünk be, hogy az 360 (15 mmól) nátrium-hidridet tartalmazzon. Az ásványolajat a nátrium-hidridtől hexánnal való mosással háromszor távolítjuk el. A visszamaradt nátriumhidridet 6 ml THF-ben szuszpendáljuk, etil-formiátot (740 mg) és 1 csepp vízmentes etanolt, majd 4 ml THF- ben felvett 975 mg transz-dl-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokinolint adunk hozzá. A rögtön visszafolyási hőmérsékletre melegedett keveréket 45 percig visszafolyatás közben forraljuk; ezután TLC-vel kiindulási anyag már nem mutatható ki. 50 ml víz és 4 ml hidrazin hozzáadása után híg vizes sósavoldattal a pH-t 9-re állítjuk be. A reakciókeveréket környezeti hőmérsékleten éjszakán át keverjük, miközben csapadék válik ki. A transz-dl-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH(és 2H)-pirazolo[3,4 g]kinolinból álló 373 mg fehér por olvadáspontja 78-84 °C. Elemi analízis a Ci3H2iN3 összegképlet alapján: C H N számított 71,19%, 9,65%, 19,16%; talált 70,89%, 9,15%, 19,34%. További anyagmennyiséghez jutunk, ha a szűrletet híg vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük és a lúgos oldatot többször metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-dikloridos kivonatokat megszárítva és bepárolva további 623 mg fehér habot kapunk, melyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk, eluensként nyomnyi menynyiségű vizes ammónium-hidroxidot tartalmazó THF-t használva. A kívánt pirazolo[3,4-g]kinolint tartalmazó korai frakciókat egyesítve és az oldószert lepárolva 437 mg színtelen olajat kapunk. Az olajat dihidrokloridsóvá alakítjuk át, melyet metanol/aceton elegyből átkristályosítunk; az olvadáspont körülbelül 252-263 °C. A fenti eljárást megismételjük azzal a különbséggel, hogy 125 mg transz-4aR,8aR-n-propil-6-oxo-dekahidro-kinolint használunk és az etil-formiát és a bázis (kálium-íerc-butoxid helyett nátrium-hidrid) mennyiségét arányosan csökkentjük. A reakció lezajlása után — azaz mikor TLC elemzéssel kiindulási anyag már nem mutatható ki — a reakcióelegyet híg vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük és a lúgos keveréket metilén-dikloriddal extraháljuk. A metilén-dikloridos kivonatot megszárítva és az oldószert vákuumba lepárolva mintegy 144 mg színtelen viszkózus olajat kapunk, amely TLC-n egyetlen foltot ad. Az olajat metanolban oldjuk és 0,20 n vizes sósavoldatot (3,2 ml) adunk hozzá. A kapott sárga oldatot bepárolva sárga félszilárd anyagot kapunk, melyet metanolban oldunk. A metanolos oldatot szénnel elszíntelenítjük és a szenet celiten átszűrve eltávolítjuk. Az oldószert lepárolva és a maradékot metanol/etil-acetát oldószerelegyből átkristályosítva 80 mg vajsárga port, 4aR,8aR-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH(és 2H)-pirazolo[3,4- -g]-kinolint kapunk; [a]p5 -121,76° (c = 1 H20). 3. példa 52 g optikailag tiszta 4aR,8aR-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokinolint és 79 g etil-formiátot 250 ml THF-ban oldunk és az oldatot hozzáadjuk 59,8 g kálium-terc-butoxid 600 írd THF-nal készült, előzetesen 0 °C-ra lehűtött oldatához. A hozzáadás folyamán gázképződés észlelhető. A reakcióelegyet körülbelül 0 °C-on 1/2 óráig, majd környezeti hőmérsékleten további 1 óráig keverjük. 25,6 g hidrazint adunk hozzá és az oldat pH-ját ~ 9-re állítjuk be 10%-os vizes sósavoldat (körülbelül 500 ml) segítségével. E reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 2 óráig erőteljesen keverjük, majd vízbe öntjük. A vizes keveréket híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk (pH — 13). A lúgos keveréket metilén-dikloriddal extraháljuk, a metilén-dikloridos kivonatot elválsztjuk és megszárítjuk. Az oldószer lepárlása után sárga hab marad vissza, amely TLC-elemzés alapján a kívánt pirazolo-kinolint tartalmazza és egy másik foltban kevés szennyezést. A maradékot 1 liter forró metanolban oldjuk, melyhez 250 ml 1 n vizes sósavoldatot adunk. Az oldatot bepárolva 65,4 g 4aR,8aR-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9- -oktahidro-lH(és 2H)-pirazolo[3,4 g]-kinolin-hidrokloridot kapunk világossárga szilárd anyag formájában. Metanol/etil-acetát elegyből átkristályosítva 51,7 g (76% kitermelés,) halványsárga, szemcsés, szilárd anyagot kapunk; [a]25 = _121)0° (c = i? H20; M365 = -377,4° (c = 1, H20). Elemi analízis: számított: C: 61,04%, H: 8,67%, N: 16,43%, Cl: 13,86%; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
