190727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidin-származékok előállítására
1 190 727 2 A találmány tárgya új eljárás 2-alkil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidin-származékok előállítására. Ismeretes, hogy a 2-alkil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidin-származékok a B,-vitamin és analógjai szintézisének fontos köztitermékei (lásd Encyclopedia of Chemical Techology, 20. John Wiley and Sons, Inc., 2. kiadás, 1969. 173. o.) A 2-alkil-4-amino-5-(amino-metil)~pirimidin-származékok előállítására ismert módszer például 2-alkil-4- -amino-5-ciano-pirimidin redukálása [Yakugaku Zasshi (Journal of Pharamaceutics), Japán, 73. 977 (1953); J.A.C.S. 66 876 (1944)]; 2-alkil-4-amino-5-(acetamido-metil)-pirimidin hidrolizálása [Chem. Bér. 106. 893 (1973)] és más eljárások. Mélyreható tanulmányokat végeztünk annak érdekében, hogy a 2-alkiM-amino-5-(amino-metil)-pirimidin-származékok előállítására új, az ismerteknél előnyösebb eljárást dolgozzunk ki. Azt tapasztaltuk, hogy a 2-alkil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidin-származékok magasabb hozammal nyerhetők 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidinnek hidrogénnel és ammóniával, redukciót katalizáló anyag jelenlétében végrehajtott reduktív aminálásával, mint az ismert eljárások bármelyikével. A reakció kiindulási anyaga a (II) általános képletű 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidin. A képletben: R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport. A kiindulási anyag könnyen szintetizálható, például 2-alkil-4-amino-5- -(dialkoxi-metil)-pirimidin hidrolízisával sav jelenlétében. A kiindulási anyagul szolgáló 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidin alkalmazható ásványi savval, például kénsavval, salétromsavval, hidrogén-kloriddal, foszforsavval és más hasonló savakkal alkotott sója formájában is. A redukálás katalizálására alkalmasak a VIII csoport féméi, például a palládium, platina, ródium, ruténium, nikkel, kobalt és vas valamint olyan fémek mint a réz és a króm. Ezek a fémek rendszerint önmagukban, fémes állapotban használatosak, de használhatók sójuk, oxidjuk vagy ötvözetük formájában is. Továbbá, a nikkel ismert módon előállított Raney-nikkel formájában is alkalmazható. Ezek a katalizátorok egyenként vagy két vagy több katalizátor elegyenként is használhatóak. Továbbá, a katalizátorokat alkalmazás előtt aktiválhátjuk, például hidrogénnel. Ezenkívül használhatók hordozóra, például aktív szénre, alumínium-oxidra, szilícium-oxidra, szilícium-karbidra, kovaföldre, horzsakőre, zeolitra, molekulaszűrőre és hasonló anyagokra felvitt formájukban is a katalizátorok. 1 mól 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidin kiindulási anyagra számítva 0,001-3 g atom, előnyösen 0,002-2 g atom katalizátort alkalmazunk. A hidrogént általában legalább 1 mól mennyiségben, előnyösen 5-400 mól mennyiségben alkalmazzuk egy mól 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidin kiindulási anyagra számítva. Az ammóniát folyékony ammónia, ammóniagáz vagy vizes ammóniaoldat formájában használjuk, az alkalmazott mennyiség legalább egy mól, előnyösen 4-500 mól 1 mól 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidin kiindulási anyagra számítva. A reakció inert oldószerben megy végbe. A reakció szempontjából inert oldószerek a rövidszénláncú alifás alkoholok, például metanol, etanol, propanol és butanol; az éterek, például a dioxán, tetrahidrofurán és dietil-éter; a szénhidrogének, például a benzol, toluol, xilol, hexán és ciklohexán; valamint a víz. A reakciót 60-110 °C közötti hőmérsékleten, 0,5-10 óra alatt játszatjuk le. Bár a reakció légköri nyomáson is lezajlik, mégis általában 9,8 • 104—9,8 • 106 Pa parciális hidrogén nyomást alkalmazunk, mivel a nyomás növelésével a reakció sebessége megnő. A találmány egyik előnyös megvalósítási módja szerint a 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidint úgy redukáljuk, hogy az előzőekben említett katalizátorok mellett nikkel(II)-sőkat is alkalmazunk. Nikkel(II)-sóként alkalmazhatók a találmány szerinti eljáráshoz például a nikkel-klorid, nikkel-bromid, nikkel-szulfát, nikkel-nitrát, nikkel-foszfát, nikkel-karbonát, nikkel-hidroxid, nikkel-acetát, nikkel-oxalát, nikkel-benzoát, nikkel-ammónium-klorid, nikkel-ammónium-szulfát és nikkel-kálium-szulfát. Ezek a nikkel(II)-sók alkalmazhatók önmagukban vagy kombinálva. Használhatók a nikkel(Il)-sók hidrátjuk formájában (kristályvizes formában) is. A fenti sókból 0,1-5 mól — előnyösen 0,4 -1,0 mól — mennyiséget használunk 1 mól 2-alkil-4- -amino-5-formil-pirimidin kiindulási anyagra számítva. Ha a megadott mennyiség alsó értékénél kisebb mennyiséget alkalmazunk, nem várható olyan melléktermékek, mint a 2-alkil-4-amino-5-hidroxi-metil-pirimidin, a di(2 alkil-4-amino-5-pirimidil-metil)-amin és hasonló melléktermékek képződésének visszaszorítására. Másrészt viszont, ha a megadott mennyiség felső értékénél nagyobb menniységet alkalmazunk, a kívánt termék hozama várhatóan csökken. \ reakció oly módon is végbemegy, ha 2-a!kiI-4-amino-5-formil-pirimidint reagáltatunk egyidejűleg ammóniával és hidrogénnel vagy 2-alkil-4-amino-5-formil pirimidint reagáltatunk ammóniával, majd az így kapott reakcióelegybe hidrogént vezetünk be. Mindkét eljárás alkalmazása esetén nikkel(II)-só és a redukció katalizálására alkalmas katalizátor jelenlétében végezzük az eljárást. Továbbá lejátszódik a reakicó oly módon is, hogy először 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidint reagáltatunk nikkel(I7)-só jelenlétében ammóniával, majd a reakcióelegyhez redukció katalizálására alkalmas katalizátort adunk és hidrogéngázt vezetünk a reakcióelegybe. A találmány másik előnyös megvalósítási módja értelmében 2-alkil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidint úgy állítunk elő, hogy 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidint inert oldószerben ammóniával reagáltatunk, és az így kapott reakcióterméket — anélkül, hogy azt a reakcióelegyből izolálnánk — ammóniát, hidrogént és redukciós katalizátort tartalmazó közömbös oldószerhez hozzáadva redukáljuk. Az eljárás előnyös foganatosítási módja értelmében a 2 alkil-4-amino-5-formil-pirimidint először ammóniával reagáltatjuk inert oldószerben. Az ammóniát cseppfolyós vagy gáz állapotban vagy vizes oldata formájában alkalmazhatjuk a kiindulási 2-alktl-4-amino-5-formil-pirimidinre számítva legalább 1, előnyösen 4-500 mól/mól arányban. Az alkalmazható inert oldószerek megegyeznek az előzőekben ismerteitekkel. Az alkalmazott oldószer mennyisége előnyösen 3—30 súlyrész egy súlyrész 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidinre számítva. Az első reakciót, melyet ammóniával végzünk 60— —110 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Bár a reakció 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
