190727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidin-származékok előállítására
1 190 727 2 légköri nyomáson is végbemegy, általában 9,8 • 104— —9,8 • 106 Pa parciális ammónia nyomáson hajtjuk végre, mivel a reakció légkörinél nagyobb nyomáson gyorsabban zajlik le. A reakció végrehajtására 0,5-10 óra körüli időtartam elegendő. Feltételezzük, hogy a 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidin a reakció során a (ül) általános képletű aldiminné alakul — a képletben R jelentése az előzőekben megadott. A második reakciólépésben a kapott reakcióelegyet, amely a feltehetőleg (III) általános képletű vegyületet tartalmazza — kívánt esetben az inert oldószerben oldhatatlan ammónia eltávolítása után — ammóniát, hidrogént és redukciós katalizátort tartalmazó inert oldószerhez adva redukáljuk. Bár az előzőekben említett reakcióelegyet egy részletben is hozzáadhatjuk a fenti anyagokat tartalmazó inert oldószerhez, általában célszerű az adagolást folyamatosan, 0,5-8 óra alatt elvégezni. A katalizátort szokásosan az előzőekben ismertetett mennyiségben használjuk fel. Az ammóniát cseppfolyós vagy gáz halmazállapotban vagy vizes oldata formájában alkalmazhatjuk éppúgy, mint az előzőekben ismertetett lépésben, a 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidin ammóniával való reagáltatása során. Az alkalmazandó ammónia mennyisége legalább 1 mól, előnyösen 4-300 mól 1 mól 2-alkil-4-amino-5- -formil-pirimidin kiindulási anyagra vonatkoztatva. A hidrogént szokásosan az előzőekben ismertetett menynyiségben alkalmazzuk. Az alkalmazott inert oldószer előnyösen azonos azzal az oldószerrel, amelyet az előző reakciólépésben, a 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidin ammóniával való reagáltatása során alkalmaztunk. Az inert oldószer mennyisége előnyösen 2-20 tömegrész, 1 tömegrész 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidin kiindulási anyagra számítva. Ezt a második reakciót 60-110 °C hőmérsékleten játszatjuk le. Bár a reakció légköri nyomáson is végbemegy, általában 9,8 • 104—9,8 • 106 Pa parciális hidrogénnyomást alkalmazunk. A reakció végrehajtására általában 0. 5—2 óra elegendő a 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidin és ammónia reagáltatásával nyert reakciótermék adagolásának befejeztétől számítva. Az előzőekben említett nikkel(ü)-sók kívánt esetben az első és/vagy a második reakciólépésben hozzáadhatók a reakcióelegyhez a kívánt termék hozamának növelésére. A reakció befejeződése után a (I) általános képletű — R jelentése az előzőekben megadott — 2-alkil-4-amino-5- -(amino-metil)-pirimidin szabad formában vagy ásványi savval alkotott sója formájában kinyerhető — például a reakcióelegy lehűtését és az oldhatatlan katalizátor kiszűrését követően — szokásos izolálási műveletekkel. A következőkben a találmányt példákkal mutatjuk be. A példákban szereplő hozamok minden esetben a 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidin kiindulási anyagra vonatkoznak. 1. Példa 100 ml-es rozsdamentes acél autoklávba 1,37 g (10 mmól) 2-metil-4-amino-5-formil-pirimidint, oldószerként 15 ml metanolt és 0,5 g aktívszénhordozós 5 t% fémet tartalmazó palládiumkatalizátort viszünk, és a berendezést megtöltjük nitrogéngázzal, majd 13,4 g cseppfolyós ammóniát adagolunk a reakcióelegybe. A kevert reakcióelegy hőmérsékletét 60 °C-ra emeljük és 1 órán át ezen az értéken tartjuk. Ezután — a hőmérsékletet változatlanul tartva —3,9 • 10‘ Pa körüli nyomás eléréséig hidrogéngázt vezetünk az autoklávba, és változatlan hőmérsékleten 3 órán át folytatjuk a reagáltatást. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet lehűtjük, a reakcióban részt nem vett ammóniagázt és hidrogéngázt kiengedjük és a berendezést levegővel kiöblítjük. Ezután az autoklávot felnyitjuk és a katalizátort kiszűrjük a reakcióelegyből. Ezután a szűrlethez 1 n hidrogén-klorid-oldatot adunk, amellyel az elegy pH-ját 3-ra állítjuk. Ezután a kívánt termék, a 2-metil-4-amino-5-(amino-metilj-pirimidin és a 2-metil-4-amino-5-(hidroxi-metil)-pirimidin melléktermék hozamát hidrokloridjuk és kloridjuk formájában folyadékkromatográfiás eljárással — belső standard aklalmazása mellett — mennyiségileg meghatározzuk. Eredményként megállapítottuk, hogy a 2-metil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidint 90%-os, a 2-metil-4-amino-5-hidroxi-metil)-pirimidint 5%-os hozammal nyerjük. 2. Példa Az 1 példában ismertetett módon járunk el, de 2-metil-4-amino-5-formil-pirimidin helyett 1,51 g (10 mmól) 2-etil-4 amino-5-formil-pirimidint és metanol helyett 15 ml etanolt alkalmazunk. Eredményként megállapítottuk, hogy a 2-etil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidint 91%-os, a 2-etil-4-amino-5-(hidroxi-metil)-pirimidint 4,5%-os hozammal nyerjük. 3. Példa 100 ml-es rozsdamentes acél autoklávba 1,37 g (10 mmól) 2-metil-4-amino-5-formil-pirimidint, oldószerként 15 ml etanolt és 1,0 g Stabilizált Nikkel N 103-t (a Nikki Kagaku Co., Ltd. gyártmánya; nikkeltartalma 50% körüli, kovaföldtartalma 50% körüli) visszük. A berendezést nitrogéngázzal töltjük meg, majd 9,0 g cseppfolyós ammóniát adagolunk az autoklávba. A kevert reakcióelegy hőmérsékletét körülbelül 90 °C-ra emeljük és 30 percig ezen az értéken tartjuk. Ezután — a hőmérsékletet változatlanul tartva — 4,9 • 10* Pa körüli nyomás eléréséig hidrogéngázt vezetünk az autoklávba, és a reagáltatást azonos hőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. A reakció lezajlását követően az 1. példában ismertetett módon járunk el. Eredményként megállapítottuk, hogy a 2-metil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidint 89%-os, a 2-metil~4-amino-5-(hidroxi-metil)-pirimidint 5%-os hozammal nyerjük. 4. Példa A 3. példában ismertetett módon járunk el, de Stabilizált Nikkel helyett 1,0 g alumíniumhordozós, 5% fémtartalmú platinakatalizátort alkalmazunk. Eredményként megállapítottuk, hogy a 2-metil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidint 87%-os, a 2-metil-4-amino-5-(hidroxi-metil)-pirimidint 6%-os hozammal nyerjük. 5. Példa A 3. példában ismertetett módon járunk el, de Stabilizált Nikkel katalizátor helyett, 1,0 g réz-króm port alkalmazunk katalizátorként és az alkalmazott hidrogéngáz nyomását 7,8 • 106 Pa értékre növeljük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
