190725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiixchaemiás és vérnyomáscsökkentő hatású dihidropiridinek előállítására
1 190 725 29. Példa l-{\2-\[4-(2-Klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi\-eü\}}-4-ciano-1,2,3-(IH)-triazol előállítása 0,55 g a 19. példa szerinti eljárással készült 4-karbamoil-l-((2-{[4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metiI-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi)-etiljj-l,2,3-(lH)-triazol és 0,18 g piridin 20 ml dioxánban készült, jégfürdőbe hűtött oldatához keverés közben hozzáadunk 5 ml dioxánban oldott 0,26 g trifluor-ecetsavanhidridet. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 napig keverjük, majd vízzel meghigítjuk és etil-acetátba extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat 5 g vékonyrétegkromatográfiás minőségű szilicium-dioxidon tisztítjuk, eluálószerként 25 térf. % n-hexánt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat diizopropil-éterből kristályosítjuk. Ilymódon 0,99 g cím szerinti vegyületet nyerünk, melynek olvadáspontja 116 °C. Elemi analízis a C23H23C1N50s képlet alapján: számított: C% = 56,84, H% = 4,98, N% = 14,41; talált: C% = 56,53, H% = 5,02, N% = 14,15. 30. Példa 5-[[4-(2,3-Diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi-metil}-tetrazol előállítása 100 ml dioxánban 3,52 g [4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi-acetonitrilt és 3,00 g tri-n-butil-ón-azidot oldunk, és az oldatot 21,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat 200 ml dietil-éterben felvesszük és a kevert oldaton 50 percig lassú áramoltatással száraz hidrogén-klorid-gázt vezetünk át. A kapott csapadékot összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. Ilymódon 3,14 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 112— —114 °C. Elemi analízis a C20H21CI2N5O5 képlet alapján: számított: C% = 49,80, H% = 4,39, N% = 14,52; talált: C% = 50,08, H% = 4,41, N% = 14,76. 31. Példa 5-\[4-(2-Klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi-metil}-tetrazolt a 30. példában ismertetett eljárással állítunk elő, de kiindulási anyagként [4-(2-Klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5--metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi-acetonitrilt alkalmazunk. A kapott tennék hemihidrát, olvadáspontja 122-124°C. Elemzési eredmények a C20H22CIN5O5 képlet alapján: számított: C% = 52,58, H% = 5,07, N% = 15,33; talált: C% = 52,52, H% = 4,85, N% = 15,51. 2 32. és 33. Példa 5-{[4-(2,3-Diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi-metil}-l-metú-(lH)-tetrazol és 5-{[4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi-metil\2-metil- (2H)-tetrazol előállítása 0,96 g 5-{[4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karboníl-6-metil-l ,4-dihidropiridin-2-il-] -metoximetilj-tetrazol, 0,72 g jód-metán és 0,69 g kálium-karbonát 40 ml acetonitrilben készült elegyét 8 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd szűrjük és bepároljuk. A viszszamaradó olajat kromatográfiás eljárással, 10 g vékonyrétegkromatográfiás minőségű szilicium-dioxidon, 0— —50% etil-acetát tartalmú diklór-metán eluens alkalmazásával két komponensre választjuk. A két komponens megfelelő frakcióit külön-külön egyesítjük, mindkettőt bepároljuk és maradékaikat dietil-éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. Ilymódon a cím szerinti vegyületeket nyerjük: i) 229 mg kevésbé poláros 2-izomert, melynek olvadáspontja 141-142 °C. Elemi analízis C21H23CI2N5O5 képlet alapján: számított: C% = 50,82, H% = 4,67, N% = 14,11; talált: C% = 50,71, H% = 4,35, N% = 14,29. ii) 228 g polárosabb 1-izomert, melynek olvadáspontja 62-64 °C. Elemi analízis C21H23CI2N5O5 képlet alapján: számított: C% = 50,82, H% = 4,67, N% = 14,11; talált: C% = 50,55, H% = 4,74, N% = 14,13. 34-39. Példa A (IIc) általános képletű vegyületeket a 32-33. példában megadott eljárással, a megfelelő dihidropiridint jódmetánnal vagy metil-bróm-acetáttal reagáltatva állítjuk elő. A helyettesítők jelentését és a vegyületek olvadáspontját valamint elemzési eredményeit az 5. táblázatban adjuk meg. A keletkező két izomert minden esetben szilicium-dioxidon kromatografalva elválasztjuk, és a polárosabb izomert jelöljük 1-izomerként. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 9
