190725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiixchaemiás és vérnyomáscsökkentő hatású dihidropiridinek előállítására
1 190 725 2 á Táblázat Előállítási példa sorszáma R R5 Op. (°C) Elemzési eredmények % (A számított értékek zárójelben szerepelnek) C H N 7. (8) képletű csoport NH, 55-60 52,86 5,11 7,27 (52,53 4,85 6,13) 8. (8) képletű csoport S II NHNH-CNH, 95-100 NMR spektrummal azonosítva 9. (8) képletű csoport O II NHNH-CCH, Olaj NMR spektrummal azonosítva 10. (7) képletű csoport nhnh2 134-136 54,57 5,62 9,53 (54,86 5,52 9,60) 11. Előállítási példa 2-[[4-(2-Klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbo-nil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi}-acetonitril előállítása 5 ml dioxánban oldott 0,56 g trifluor-ecetsav-anhidridet 5 perc alatt, keverés közben hozzácsepegtetünk 0,84 g 2-{[4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi}-acetamid és 0,32 g piridin 25 ml dioxánban készült, jégfürdőbe hűtött oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, vízzel meghigítjuk, majd etil-acetátba extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 10 g szilícium-dioxidon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 0-2 térf. % metanoltartalmú diklór-metánt alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 0,60 g cím szerinti vegyületet nyerünk, melynek olvadáspontja 128-130 °C. Elemi analízis a C20H21CIN2O5 képlet alapján: számított: C% = 59,33, H% = 5,23, N% = 6,92; talált: C% = 59,63, H% = 5,26, N% =7,11. 72. Előállítási példa 2-{[4-(2,3-Diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-kar-bonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi}-acetonitrilt a 11. előállítási példa szerint állítunk elő, de kiindulási anyagként 2-{[4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5- -metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxij-acetamidot alkalmazunk. A kapott termék olvadáspontja 117—118 °C. Elemi analízis a C20H20CI2N2O5 képlet alapján: számított: C% = 54,68, H% = 4,59, N% = 6,38; talált: C% = 54,60, H% = 4,52, N% = 6,36. 13. Előállítási példa 2-{[4-(2-Klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi}-tioacetamid előállítása 6,8 g 2-{[4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi(-acetamid és 6,4 g Lawesson reagens 300 ml acetonitrilben készült elegyét szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd leszűijük és bepároljuk. A maradékot 80 g szilícium-dioxidon kromatografálva tisztítjuk, eluensként 0— —10 térf. % etil-acetátot tartalmazó diklór-acetátot tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk, majd a visszamaradó olajat dietil-éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. Ilymódon 5,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk, melynek olvadáspontja 149-150 °C. Elemi analízis a C20H23CIN2O5S képlet alapján: számított: C% = 57,47, H% = 5,28, N% = 6,38; talált: C% = 54,38, H% = 5,29, N% = 6,37. 14. Előállítási példa 2-{[4-(2,3-Diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxikarbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi}-tioacetamidot a 13. előállítási példa szerint állítunk elő, de kiindulási anyagként 2-{[4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5- -metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi}-acetamidot alkalmazunk. A kapott termék 185— —187 °C hőmérsékleten bomlás közben olvad. Elemi analízis a C20H22CI2N2O5S képlet alapján: számított: C% = 50,75, H% = 4,69, N% = 5,92; talált: C% = 50,73, H% = 4,61, N% = 5,78. 15. Előállítási példa Etil-4-(metoxi-karbonil-metoxi)-acetoacetát előállítása 173,9 g 2,2-dimetil-l,3-dioxán-4,6-dion és 189,6 g piridin 1000 ml diklór-metánban készült, 5 °C hőmérséklet alatt tartott oldatához keverés közben körülbelül 45 perc alatt hozzáadunk 216,6 g metil-(2-klór-formil-metoxi)-acetátot. Az elegyet 30 percig 5 °C-on keverjük, majd hagyjuk, hogy körülbelül 1 óra alatt szobahőmérsékletre melegedjen. Ezután 2,4 M hidrogén-klorid-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott barna olajat 300 ml etil alkoholban oldjuk, és az oldatot 2,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd bepároljuk. A kapott olajat desztillálva 32,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek forráspontja 138-140 °C/1,28 • 102 Pa. A kapott anyagot CDC13- ban mért NMR spektrumával azonosítottuk; a ő-értékek: 4,27 (2H, s); 4,20 (2H, q, J = 7 Hz); 4,16 (2H, s); 3,75 (3H, s); 3,54 (2H, s); 1,29 (3H, t, J = 7 Hz). 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
