190722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-észterek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

190 112

trombózis, továbbá a központi idegrendszer ischémiás rohamainak megelőzésére illetve kezelésére, sokkos állapot kezelésére, hörgőgörcsök gátlására, a gyomorsav-elválasztás gátlására alkalmasak, védik a gyomor és a bél nyálkahártyájának sejtjeit, valamint a májsejteket és a 5 hasnyálmirigy sejtjeit. Az új vegyületek allergiaellenes tulajdonságokkal is rendelkeznek, valamint csökkentik a tüdőerek ellenállását és a pulmonális vérnyomást. A vesékben fokozzák a vér átáramlását, heparin helyett vagy adjuvánsként dialízises kezelésnél (például hemofiltrá- -jq dónál) alkalmazhatók. Használhatók tartósított vérplazma-készítmények, így különösen vérlemezke-készítmények konzerválására. A szülési fájdalmakat (vagyis a méhösszehúzódásokat) gátolják, alkalmasak a terhességi toxikózisok kezelésére, az agy vérellátását is javítják stb. ■) 5 Az új karbaciklin-származékok még antiproliferativ és antidiarrhoegén tulajdonságokkal is rendelkeznek. A találmány szerinti új karbaciklineket például /3-blokkolókkal vagy diuretikumokkal kombinálva is lehet alkalmazni. 20

A vegyületeket embereknél 1-1500 ^g/kg/nap dózisban alkalmazzuk. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyag mellett ez a mennyiség adagolási egységenként 0,01—100 mg lehet.

Az új karbaciklinészterek szisztemikus alkalmazás 25 esetén jelentősen hosszabb ideig hatnak, mint például a megfelelő szabad savak. Az alábbi táblázat bemutatja, hogy találmányunk szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek hatása nagyobb és hosszabb ideig tart, mint a 184 926. sz. magyar szabadalmi bejelentés- 30 ben ismertetett Iloprost vegyület.

Összehasonlító farmakológiai vizsgálat

Példaszám:

Patkányok vérnyomáscsökkenése 2 mg/kg/p.o. adagolásakor

Hatástartalom

Iloprost (184 926. számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett vegyület)

1

1

6.

1

12

5.

0,7

5

1.

1

12

14.

0,85

3

A találmány szerinti hatóanyagokat — a galenusi gyógyszerkészítmények előállításánál szokásosan használt, ismert segédanyagokkal kombinálva — például vér- 55 nyomáscsökkentő hatással rendelkező gyógyszerkészítmények előállítására lehet használni. A találmány ezért az (I) általános képletű vegyületeket és a szokásos segédanyagokat és hordozóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik. 60

A következő példák a találmány szerinti eljárást közelebbről is bemutatják.

1. példa

(5E)-(16RS)-16-Metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-h-4-fenil-fenacil-észter 108 mg (5E)-(16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-tjfeloldunk 3 ml .acetonban, majd az oldathoz 87 mg oj-bróm-4-fenil-acetofenont és 1 ml trietil-amint adunk és a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten argonatmoszféra alatt keverjük. Ezt követően az elegyet 200 ml éterrel hígítjuk és két ízben, alkalmakként 10 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal végzett szárítás után vákuumban szárazra pároljuk.

Ezután metilén-diklorid—izopropanol (9:1) elegyben preparatív vékonyréteg-kromatográfiás tisztítást végzünk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Ilyen módon 151,4 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában.

IR (CHC12: 3600, 2930, 1742, 1700, 1605, 970/cm.

2. példa

(5E)-(16RS)-16-Metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-h-fenacil-észter A cím szerinti észtert úgy állítjuk elő, hogy (5E)-(16RS)-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-ből indulunk ki és ezt az 1. példában leírtakkal analóg módon w-bróm-acetofenonnal reagáltatok.

IR (CHCI3): 3600, 3400 (széles), 2925, 1740, 1705, 1600,

970/cm.

3. példa

(5E)-(16RS)-13,14-Didehidm-16-metil-18,18,19J9-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-h-4-fenil-fenacil-észter

A cím szerinti észtert úgy állítjuk elő, hogy (5E)-(16RS)-13,14-didehidro-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-ből indulunk ki és ezt az

1. példában leírtakkal analóg módon ü)-bróm-4-fenil-acetofenonnal reagáltatjuk.

IR (CHCI3): 3600, 3400, 2930, 1740, 1704, 1605/cm.

4. példa

(5E)-18,18,19,19-Tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-h-4-fenil-fenacil-észter A cím szerinti észtert úgy állítjuk elő, hogy (5E)-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karba-prosztaglandin-I2-ből indulunk ki és ezt az 1. példában leírtakkal .analóg módon w-bróm-4-fenil-acetofenonnal reagáltatjuk.

IR (CHCI3): 3600, 3400 (széles), 2925, 1738, 1700, 1605, 970/cm.

5. példa

(5E)-(16RS)-16-Metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-h-2,5-dimetoxi-fenacil-észter A cím szerinti észtert úgy állítjuk elő, hogy (5E)-(16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-ből indulunk ki és ezt az 1. példában leírtakkal analóg módon oj-bróm-2,5-dimetoxi-acetofenonnal reagáltatjuk.

IR (CHCI3): 3600, 3400 (széles), 2930, 1745, 1700, 1603, 970/cm.

3