190716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-alkil-karbapeném-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására
1 190 716 2 nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A szirupszerű maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű, amorf szilárd anyag formájában 3,95 g (hozam: 75%) cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,25 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,05 (3H, s), 3,06-3,40 (5H, m), 4,05-4,40 (4H, m), 5,25 (1H, d, J = 14 Hz), 5,50 (1H, d, J = 14 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,5 Hz), és 8,23 (2H, d, J = 8,5 Hz). IR-spektrum KBr lambda max: 3400, 1770 és 1600 cm"1. Analízis a C19H22N2O9S2 képlet alapján: számított: C: 46,90, H: 4,56, N: 5,76%; talált: C: 46,52, H: 4,32, N: 5,91%. c/lépés 3-(2-Jód-etilmerkapto)-6a-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav- (p-nitro-benziljészter (D-reakcióvázlat) 350 mg (0,72 mmól) (Via) képletű köztitermék és 216 mg (1,4 mmól) nátrium-jodid 20 ml acetonnal készült oldatát 4 órán át forraljuk. Utána az acetont ledesztilláljuk és a maradékot kapott fehér színű, amorf szilárd anyagot kiszűrjük és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon fehér színű amorf, porszerű anyag formájában 300 mg (hozam: 80%) cím szerinti, (Ha) képletű vegyületet kapunk. NMR-spektrum (DMSO-d6), delta: 1,18 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,20-3,60 (7H, m), 3,80-4,25 (2H, m), 5,10 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,25 (1H, d, J = 12,0 Hz), 5,45 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,70 (2H, d J = 8,5 Hz) és 8,27 (2H, d, J = 8,5 Hz). IR-spektrum (kálium-bromid), vmax\ 3500, 1768 és 1700 cm'1. Analízis a képlet alapján: számított: C: 41,71, H: 3,70, N: 5,41 I: 24,48%; talált: C: 42,10, H: 3,75, N: 5,97, I: 23,20%. d! lépés 3-[2-(l-Tetrahidro-tiofenium)-etilmerkapto]-6a-[l-(R)-hid roxi-etil]- 7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2- -karboxilát (E-reakcióvázlat) (E-reakcióvázlat) 104 mg (0,2 mmól) 3-(2-jód-etilmerkapto)-6a-[l-(R)hidroxi-etil] -7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 5 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához hozzáadunk 0,3 ml (0,35 mmól) tetrahidro-tiofént, majd 60 mg (0,3 mmól) ezüst-perklorát 0,5 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon sárga színű, ragacsos anyag formájában (Ta) képletű vegyülethez jutunk. Ezt a köztiterméket 100 ml Celittel eldörzsölve amorf, szilárd anyagot kapunk. IR-spektrum (kálium-bromid), vmzx: 3400, 1772, 1700 és 1100 cm'1. Ezt az (Ta) képletű vegyületet ezután további tisztítás nélkül az alábbi módon hidrogénezzük: A fenti (Ta) képletű vegyület 20 ml dietil-éter és 20 ml tetrahidro-furán elegyével készült szuszpenziójához hozzáadjuk 40 mg (0,4 mmól) kálium-hidrogén-karbonát és 35 mg (0,2 mmól) díkálium-hidrogén-foszfát 20 ml vízzel készült oldatát, majd hozzáadunk 120 mg 10%-os csontszenes palládiumot, és az elegyet 1 órán át 2,76xl05 Pa nyomáson, Parr-féle rázókészülékben hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük és kétszer 5 ml vízzel mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot kétszer 50 ml dietil-éterrel mossuk, majd fagyasztva szárítjuk. A maradékként kapott, sárga színű, porszerű anyagot egy 7 g Clf BONDAPAK fordított fázisú szilikagéllel (Waters Associates) töltött oszlopon, 5,52xlO4 Pa nyomás alkalmazásával nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként vizet használunk, és 15 ml térfogatú frakciókat szedünk. A 300 nm hullámhossznál ultraibolya abszorpciót mutató frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 12 mg (hozam a (Ha) képletű vegyületre számítva: 18%) cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (D20), delta: 1,23 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,25-2,45 (4H, m), 3,0-3,70 (llH,m), 3,95-4,30 (2H, m). IR-spektrum (kálium-bromid), max: 3400, 1760 és 1590 cm'1. UV-spektrum, \max (etanol) 289 m (e = 6200). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol R1 jelentése hidroxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, A jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilén csoport, R2 jelentése hidrogénatom, egy anionos töltés vagy p-nitrobenzil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R2 jelentése hidrogénatom vagy p-nitrobenzilcsoport, akkor a molekulában egy ellenion is jelen van, és R10 és R11 jelentése együttesen tetrametilén- vagy penfametilén csoport, vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a,) (1) valamely (III) általános képletű, ahol R1 jelentése a fenti és R2’ jelentése valamely szokásos, könnyen lehasítható karboxil-védőcsoport, előnyösen p-nitro-benzilcsoport, köztiterméket valamely semleges szerves oldószerben, bázis jelenlétében difenil-klór-foszfáttal reagáltatunk, (2) a (IV) általános képletű köztiterméket, ahol R‘ és R2’ jelentése a fenti, valamely semleges szerves oldószerben, bázis jelenlétében valamely HS-A-OH általános képletű, ahol A jelentése a fenti, merkaptánnal reagáltatjuk, majd (3) a kapott (V) általános képletű köztiterméket, ahol R1, A és R2’ jelentése a fenti, valamely semleges oldószerben, bázis jelenlétében metánszulfonil-kloriddal vagy valamely, ezzel egyenértékű acilezőszerrel reagáltatunk, (4) a nyert (VI) általános képletű köztiterméket, ahol R1, A és R2’ jelentése a fenti, semleges szerves oldószerben, jodid-ionokat szolgáltató reagenssel reagáltatjuk, és végül (5) a kapott (II) általános képletű köztiterméket, ahol R1, A és R2’ jelentése a fenti, nukleofil helyettesítési reakcióban, valamely semleges 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
