190716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-alkil-karbapeném-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására
1 190 716 2 hatóanyagon kívül valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot vagy hígítószert tartalmaznak. E vegyületeket többféle úton adagolhatjuk, a legfontosabb adagolási módok az orális (szájon át való), helyi és a parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével való), vagyis int- 5 ravénás (a vénán keresztül való) és intramuszkuláris (az izomba való) adagolás. A gyógyászati készítmények lehetnek szilárd formájúak, ilyenek például a kapszulák, tabletták, porok és más, hasonlók, vagy pedig cseppfolyós halmazállapotúak, ilyenek az oldatok, szuszpenziók 1 q és emulziók. E vegyületeket előnyösen injekció formájában adagoljuk, az injekciós készítményeket alkalmazhatjuk ampullákban, mint dózis-egységformákban, valamint több dózist tartalmazó kiszerelésben, e készítmények tartalmazhatnak a gyógyszerformák kialakításához szüksé- 15 ges szereket, stabilizálószereket és diszpergálószereket. E készítmények lehetnek azonnal felhasználható formában, vagy pedig por formájában, amelyekből az adagolás előtt valamely alkalmas vivőanyaggal, mint például steril vízzel állíthatjuk elő az injekciós készítményt. 20 Az alkalmazott dózis nagymértékben függ az adott hatóanyagtól, a készítmény formájától, az adagolás módjától, a beteg természetétől és állapotától, valamint attól, hogy az adott mikroorganizmus a szervezet mely részét támadta meg. A kezeléshez használt dózist és az alkalma- 25 zás módját a kezelőorvosnak kell meghatároznia. Általában azonban e vegyületeket emlősök parenterálisan vagy orálisan naponta és testsúlykilogrammonként körülbelül 5 mg és 200 mg közötti mennyiségben adagoljuk. A vegyületeket általában osztott dózisokban, például naponta 30 három vagy négy alkalommal adjuk be. A jelen találmány szerinti karbapenem-származékoknak mind in vitro, mind in vino körülmények között kimutatható, erős, széles-spektrumú baktériumellenes hatásának, valamint kismértékű toxicitásának szemléltetése 35 céljából az alábbiakban megadjuk a jelen találmány szerinti előnyös karbapenem-származéknak az 1. példában leírt módon előállított 3-[2-(l-tetrahidro-tiofenium)-etilmerkapto]-6a-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0]hept-2-én-karboxilátnak [(la) képlet] a biológiai 40 adatait. IN VITRO HATÁS KIMUTATÁSA A fent megadott karbapenem-származék egy mintáját vízben oldjuk, táptalajjal hígítjuk, és az alábbi táblázat- ^5 ban megadott mikroorganizmusokat ezen oldat jelenlétében, éjszakán át, 37 °C hőmérsékleten tenyésztjük. A hígításos módszerrel meghatározott, ^g/ml-ben kifejezett minimális gátló koncentráció (MIC) értékeket az alábbi táblázatban adjuk meg. Összehasonlító vegyület- ^0 ként N-formimidoil-tienamicint használunk. 0 és 2 órával a fertőzés után, a többi mikroorganizmus esetében pedig 1, illetve 3,5 órával a fertőzés után, intramuszkulárisan kezeljük; minden csoportban öt egeret alkalmazunk. Az 1. példában leírt módon előállított karbapenem-származék in vitro baktériumellenes hatása MIC (/ig/ml) Mikroorganizmus (la) N-formimidoil--tienamicin S. pneumoniae A-9585 0,002 0,004 S. pyogenes A-9604 0,004 0,001 S. aureus A-9537 0,008 0,004 S. aureus + 50% szérumA-9537 0,03 0,016 S. aureus (Pen-rez.) A-9606 0,016 0,008 S. aureus (Meth-rez.) A15097 2 0,5 S. faecalis A20688 0,5 0,5 E. coli (10~4) hígítás A15119 0,03 0,016 E. coli (10-3) hígítás A15119 0,06 0,03 E. coli (KP2) hígítás A15119 0,06 0,06 E. coli (10~4) hígítás A20341-1 0,03 0,03 E. coli (KP3) hígítás A20341-1 0,03 0,03 E. coli (KP2) hígítás A20341-1 0,06 0,13 K. pneumoniae A-9664 0,06 0,13 K. pneumoniae A-20468 0,13 0,06 P. mirabilis A-9900 0,13 0,06 P. vulgaris A21559 0,03 0,03 P. morganii A15153 0,06 0,13 P. rcttgeri A22424 0,25 0,25 S. marcescens A20019 0,06 0,03 E. cloacae A-9659 0,13 0,06 E. cloacae A-9656 0,13 0,06 P. aeruginosa A~9843a 1 1 P. aeruginosa A21213 0,25 0,25 H. influenzae A-9833 8 16 H. influenzae A20178 8 32 H. influenzae A21518 8 32 H. influenzae A21522 8 32 B. fragilis A22862 0,06 0,016 B. fragilis A22053 0,06 0,06 B. fragilis A22696 0,25 0,13 B. fragilis A22863 0,06 1 Intramuszkulárisan adott hatóanyagok védőhatásának kimutatása fertőzött egereken Mikroorganizmus Fertőzés (a bevitt mikroorganizmus sejtek száma) PD,„/kezelés (mg/kg) N-formimidoil a' -tienamicin IN VIVO HATÁS KIMUTATÁSA Az 1. példában leírt módon előállított vegyület és az 55 N-formimidoil-tienamicin in vivo gyógyászati hatékonyságát úgy határozzuk meg, hogy egereket különféle, az alábbi táblázatban feltüntetett mikroorganizmusokkal kísérletesen megfertőzünk, majd e két vegyületet intramuszkulárisan beadjuk az állatoknak. A táblázatban fel- 60 tüntetjük a PD50-értékeket (a PD50-érték az a mg/kg-ban kifejezett dózis, amely a fertőzött egerek 50%-át megvédi a fertőzéstől). Az egereket az A21559, A15167-2, A9900, A9843a, A20481, és a 20599 jelzésű mikroorganizmusok esetében 65 S. aureus A-9606 1 X 109 0,19 0,07* E. coli A15119 6 x 106 1,6 2,2* K. pneumoniae A-9664 7 X 106 5 2,4* E. cloacae A-9659 4 X 106 1.3 — P. mirabilis A-9900 4 X 106 7,7 3*/15* P. vulgaris A21559 4 X 105 3,3 — P. rcttgeri A15167—2 3 X 107 8,7 6,9 M. morganii A15149 7 X 105 3,3 — S. marcescens A20335 9 X 106 5 — P. aeruginosa A-9843a 3 X 104 0,6 0,5* P. aeruginosa A20481 3 X 104 0,8 0,4 P. aureginosa A20599 9 X 104 1,3 — •Irodalmi adatok. 8
