190716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-alkil-karbapeném-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására
1 190 716 2 A találmány tárgya eljárás olyan új, karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására, ahol a karbapenem-váz 2-es helyzetében levő helyettesítő valamely (a) általános képletű csoport, ahol az (a) általános képletben A jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, R'° és R11 együttesen tetrametilén- vagy pentametiléncsoportot alkot. Az irodalomból számos olyan /3-laktám-származék ismeretes, amely az (la) képletű karbapenem-vázat tartalmazza. Az ilyen karbapenem-származékokról leírták, hogy baktérium-ellenes szerekként és/vagy a /3-laktamáz enzimet gátló szerekként használhatók. Az első ismert karbapenem-származékok természetes anyagok voltak. Ilyen volt például a Streptomyces cattleya tenyésztése útján kapott, (2) képletű tienamicin (3 950 357 számú amerikai szabadalmi leírás). A tienamacin egy különösen hatásos, széles spektrumú antibiotikum, amely figyelemreméltó mértékben hat különféle Pseudomonas-fajokra is, amely fajok a legtöbb /3-laktámvázas antibiotikummal szemben ellenállóak. További, természetes eredetű, karbapenem-vázat tartalmazó vegyületek az olivánsav egyes származékai, mint például a 4 113 856 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett (3) képletű MM 13902 jelzésű antibiotikum; a 4 162 304 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett (4) képletű MM 17880 jelzésű antibiotikum; a 4 172 129 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett MM 4550A jelzésű (5) képletű antibiotikum, és a 4 264 735 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett (6) képletű 890A jelzésű antibiotikum. A természetes eredetű ilyen vegyületeken kívül leírták a (7) képletű dezacetil-890AiO jelzésű vegyületet (4 264 734 számú amerikai szabadalmi leírás), amelyet a megfelelő N-acetil-származék enzimatikus dezacilezése útján állítottak elő. Előállították a természetes eredetű olivánsav különféle származékait is, így például a (8) általános képletű, ahol C02R, jelentése szabad, só vagy észter formájában jelenlévő karboxilcsoport, n jelentése 0 vagy 1, és R2 jelentése hidrogénatom, acilcsoport vagy R3O3S általános képletű csoport, ahol R3 jelentése valamely ion, metilcsoport vagy etilcsoport, vegyületeket, lásd a 8885 számú európai szabadalmi bejelentést. A 4 235 922 számú amerikai szabadalmi leírás (lásd a 2058 számú európai szabadalmi bejelentést is) ismerteti a (9) képletű karbapenem-származékot, az 1 598 062 számú nagybritanniai szabadalmi bejelentés pedig leírja, hogy egy Streptomyces-faj tenyésztéséhez használt táptalajból elkülönítették a (10) képletű vegyületet. Előállítottak a 6-os helyzetben helyettesítetlen karbapenem-származékokat is. így a 4 210 661 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti a (11) általános képletű, ahol R2 jelentése fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport, vegyületeket, a 4 267 177 számú amerikai szabadalmi leírás a (12) általános képletű, ahol Rí jelentése adott esetben helyettesített piridilcsoport, vegyületek előállításáról számol be, a 4 255 441 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti a (13) általános képletű, ahol R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és Rj jelentése NH-COnR6 általános képletű csoport, ahol R,, jelentése alkil-, fenil- vagy helyettesített fenilcsoport, és n jelentése 1 vagy 2, vegyületek előállítását, és a 4 282 236 számú amerikai szabadalmi leírás beszámol a (14) általános képletű, ahol Rí jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és R2 jelentése cianocsoport vagy C02R3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, vegyületek előállításáról. A 4 218 463 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti azon (15) általános képletű karbapenem-származékok előállítását, ahol a (15) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, és R8 jelentése hidrogénatom vagy helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-, alkenil-, alkini-, cikloalkil-, cikloalkilcsoporttal helyettesített alkil-, alkilcsoporttal helyettesített cikloalkil-, aril-, aralkil-, aralkenil-, aralkinil-, heteroaril-, heteroarilcsoporttal helyettesített alkil-, heterociklusos vagy heterociklusos csoporttal helyettesített alkilcsoport. E leírás nem ismertet olyan (15) általános képletű vegyületeket, amelyekben R8 jelentése (b) általános képletű csoport volna, ahol a (b) általános képletben A jelentése alkiléncsoport. A természetes eredetű tienamicin abszolút konfigurációja: 5R, 6S, 8R. Ezt az izomert, valamint a többi hét tienamicin-izomert totálszintézis útján elő lehet állítani, amint ezt a 4 234 596 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti. A tienamicin totálszintézisére szolgáló eljárásokat ismertetnek például a 4 287 123, 4 269 772, 4 282 148, 4 273 709 és a 4 290 947 számú amerikai szabadalmi leírások, valamint a 7973 számú európai szabadalmi bejelentés. A leírt szintézisutak kulcsintermedierje (köztiterméke) a (16) általános képletű vegyület, ahol pNB jelentése p-nitro-benzil-csoport. Tekintettel a tienamicin különösen erős biológiai hatására, előállították e vegyület nagyszámú származékát, és e származékokat az irodalomban leírták. Ilyen vegyületek például az alábbiak: 1) a (17) képletű N-formimidoil-tienamicin, lásd a 6639 számú európai szabadalmi bejelentést; 2) a (18) általános képletű és (19) általános képletű N-heterociklusos tienamicin-származékok, ahol a (18) és (19) általános képletben a két funkciós csoportot tartalmazó gyűrűben lehet egy további kettőskötés, n jelentése 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6; p jelentése 0, 1 vagy 2; R1 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy arilcsoport; és Z jelentése iminocsoport, oxocsoport, hidrogénatom, aminocsoport vagy alkilcsoport, lásd a 4 189 493 számú amerikai szabadalmi leírást; 3) a (20) általános képletű, helyettesített N-metiléntienamicin-származékok, ahol a (20) általános képletben X és Y jelentése hidrogénatom, -R, -OR, -SR vagy -NR'R2 általános képletű csoport, ahol R jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
