190710. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4-piperazinil)- 4-fenil-kinazolin-származékok előállítására

5

1907 IC

6

95:5 térf./térf. elegyét használjuk. Így 27 g hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 228 “C (izopropanolból való átkristályositás után), b) lépés:

CM 40 498 kódjelű vegyület előállítása

3,2 g a) lépésben előállított, klórozott származék, 3 g 1-metil-piperazin és 120 ml abszolút etanol elegyét 3 órán át visszafolyós hûtôvef forraljuk, majd az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot etil-acetétban felvesszük. Ezt az oldatot vizes nátrium-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, a szerves fázist nátriumszulfáton megszárítjuk és szárazra pároljuk. A lepárlási maradékot metanol és diklór-metán keverékéből átkristályositva 3,1 g hozammal jutunk a b) lépés cím szerinti termékéhez, op.: 204 °C.

2-6. példák

a) lépés:

Az 1. példa a) lépése szerint eljárva, a 5 megfelelő kinazolonokból, mint kiindulási anyagokból a következő vegyületeket kapjuk:- 2-Klór-4-(2-fluor-fenil)-6-nitro-kinazolin, op.: 260 °C fölött (izopropanolból való átkristályosítás után);

10 - 2,6-Diklór-4-(2-klór-fenil)-kinazolin,

op.: 175-176 °C (etanolból való átkriB- tályo8Ítás után);- 2,6-Diklór-4-(2-fluor-fenil)-kinazolin, op.: 208-210 °C (acetonitrilból való át-15 kristályosítás után).

b) lépés:

A fenti, 2-helyzetben klórozott vegyületek és különböző (III) általános képletü piperazinszármazékok kölcsönhatásával az 1.

20 példa b) lépése szerint állítottuk elő az I táblázatban bemutatott (II) általános képletű vegyületeket.

I. Táblázat

A példa sorszáma

A (II) képletű vegyület kódjele

R3

R«

r5

A bázis vagy só olvadáspontja (a kristályosításhoz használt oldószer)

2

40 460-Cl-CHa-Cl

Hidroklorid, op.: 272-275 °C fölött (metanol)

3

40 468-Cl-ch3-F

Bázis, op.: 146-148 °C (metanol)

4

40 508-NOj-CHj-F

Bázis, op.: 220-222 °C (etanol)

5

41 125-Cl-H-F

Hidroklorid, op.: 267-269 °C fölött (izopropanol)

6

41 128-Cl-CHaCHjCHi-F

Bázis, op.: 130-132 #C (etanol)

A találmány szerinti vegyületeket hatástani vizsgálatoknak vetettük alá központi idegrendszerre kifejtett hatásaik megállapítása végett.

A kővetkezőkben leírjuk azon vizsgálati módszereket, amelyek szerint e vegyületeket vizsgáltuk; az anyagokat minden esetben orálisan (szájon keresztül) adagoltuk.

„A": A Porsolt próba

E vizsgálatot CDI nőstény egereken (Charles Rivers, Franciaország) végezzük (testsúlyuk 18-23 g). A módszer leírása a következő helyen található: Porsolt: Arch. In-50 tornát. Pharmacol. 229, 327 (1977).

E vizsgálati módszer alapelve a következő: Ha az egeret vízzel töltött, szűk helyre tesszük, akkor először küzd az életéért, majd 2-4 perc elmúltával lecsendesedik, le- 55 bég, hátét begömbölyíti, és hátsó lábait a teste alá vonja; csupán néhány mozdulatot tesz, hogy fejét a víz színe felett tartsa. Ez az állatnak az úgynevezett kétségbeesési reakciója.

60 Egyes pszichoterápiás hatású elsősorban a depresszióellenes hatóanyagok, meghoszszabbítják azt az időtartamot, amelynek során az egér az életéért küzd.

Ezek alapján kísérleti eljárásunk menete 65 a kővetkező:

4